| FARMACEUTICKÉ INKOMPATIBILITY V RECEPTUŘE MAGISTRALITER Individuální příprava léčivých přípravků v lékárnách tvoří stále nedílnou součást lékárenské činnosti, i když dnes v značně omezené míře. Zatímco až do počátku 20. století byl výrobcem všech léků prakticky lékárník a měl v tomto směru naprosto monopolní postavení, kolem roku 1900 rozvíjející se farmaceutický průmysl začal pozvolna pronikat na lékárenský trh se svými průmyslově vyráběnými léčivy. Tak začaly být individuálně připravované léčivé přípravky (IPLP) vytěsňovány hromadně vyráběnými léčivými přípravky (HVLP), takže postupem času poklesla příprava v lékárnách z původních 100 % na současných asi 5 %. V ostatních evropských zemích tvoří IPLP 1 – 4 %. I přes stále klesající podíl magistraliter přípravků (MS) by si měl farmaceut za každých okolností umět při přípravě poradit, znát správný technologický postup, odhalit případné inkompatibility a navrhnout jejich řešení. Lékárník se dnes k magistraliter přípravě sice příliš nedostane, jelikož se jí věnují v drtivé většině farmaceutické laborantky. Ale co když se laborantka zeptá na radu? Nebo – nedej bože – praktikant? Jsme si, lékárníci, při řešení inkompatibilit v receptuře magistraliter skutečně jistí, a jestliže ano, je náš navrhovaný postup řešení skutečně správný? Individuální příprava léčiv není žádné „patlání“, jak si zřejmě někteří myslí, ale aplikovaná chemie. Neznáme-li základní fyzikálně-chemické vlastnosti jednotlivých látek (nejen léčivých, ale především těch pomocných - vždyť technologie léků je hlavně o pomocných látkách), pak jsme asi těžko schopni léčivý přípravek kvalitně připravit. Např. látka, kterou jsme úspěšně rozpustili, zpětně vykrystalizuje (z roztoků, z krémů), polotuhý přípravek se stal tekutým, aplikace suspenzní masti na pokožku pacienta se dá přirovnat k natírání malty apod. Je poněkud obtížné zmínit na několika stránkách všechny možné inkompatibility, se kterými se může lékárník v receptuře setkat. Typů inkompatibilit* existuje celá řada. Kromě farmaceutických se vyskytují inkompatibility terapeutické, farmakodynamické apod. Tento článek bude zaměřen na inkompatibility farmaceutické. Definování je poněkud obtížné, ale mohli bychom je chápat jako jakýkoliv proces, jehož rychlost je neomezená a který ve svých důsledcích nežádoucím způsobem mění původní předpokládané nebo požadované chemické, fyzikální, technologicky prospěšné a někdy i farmakodynamické vlastnosti léčiva nebo léčivého přípravku. Farmaceutických inkompatibilit je nepřehledná řada, tak jako existuje nepřeberné množství léčiv, vehikul a pomocných látek a pochopitelně jejich možných kombinací. V literatuře nalezneme většinou několik typů jejich třídění. V zásadě je můžeme rozdělit do dvou hlavních skupin, na chemické a fyzikální. Podrobnější rozdělení nalezne zájemce v doporučené literatuře uvedené v závěru. Poznámka: Léčivé látky jsou v recepturách záměrně psány za použití jak tradičního latinského názvosloví, tak názvosloví mezinárodního (lékopisného) – toho je použito v případě, je-li léčivo oficinální v ČL 2002. Řešení inkompatibilit můžeme chápat jako snahu o zajištění stability galenických přípravků. Zajištění stability není dle povahy přípravku pokaždé jednoduché, jelikož přípravky jsou v mnoha případech komplikovanými, vícesložkovými, nezřídka i vícefázovými soustavami léčiv. To je předpokladem pro vznik dalších reakcí chemického charakteru v dané soustavě (reakce probíhající vedle sebe, případně postupně za sebou). Důsledkem těchto nepřehledností je, že se lékárník (laborant) často uchyluje k empirické technologii, neodůvodnitelné a náhodné volbě postupu při přípravě či volbě dalších pomocných látek. _________________________________________________________________ *) Výraz „inkompatibilita“ se odvozuje z lat. patibilis (snesitelný, snášející se), jehož základem je sloveso patior, pati, pasus sum (snášet, trpět) /mimochodem - výraz „pacient“ je odvozeno od stejného slovesa/. Předpony in- a com- dodávají slovu patibilis význam vzájemnosti: incompatibilis = vzájemně se nesnášející, nestálý. Inkompatibilita = vzájemná nesnášenlivost, vzájemné nepříznivé působení dvou nebo více činitelů
|
|
| Právě stabilita individuálně připravovaného léčivého přípravku je jedním z důvodů jejich omezené použitelnosti. Dle pokynu SÚKL LEK-5 (Doporučené doby použitelnosti léčivých přípravků připravených v lékárně, s platností od 1.8.2000) vyplývá, že dobu použitelnosti IPLP určí lékárník podle charakteru léčivého přípravku a podle délky léčebné kůry – maximálně však na 1 měsíc; u pevných dělených lékových forem maximálně 3 měsíce. Je-li potřebné aplikovat lokální přípravek po dobu delší, než uvedený měsíc, je potřeba, aby lékař předepsal recept nový. Nevhodné je předepisování většího množství přípravku nebo dokonce více balení, jako např. u následující masti: 1 Rp. Ichtammoli 0,5 Canesten ung. 20,0 Zinci oxidi 4,0 Acidi salicylici 1,5 Tetracyclini hydrochloridi 0,5 Triamcinolon Léčiva ung. 5,0 Ung. lenientis ad 150,0 M.f. ung. D.t.d. No II (duas) D.S. zevně Terapeutickou účinnost této „polypragmatické směsi“ nehodlám rozvádět do hloubky (poddávkování tetracyklinu, kombinace s kortikoidem i antimykotikem,…); věnujme pozornost pouze stabilitě tetracyklinu v oleokrémovém základu, která činí maximálně 14 dní, což, jak mám z praxe ověřeno, pacient nedodržuje a dokonce na doporučení lékaře (!!) aplikuje přípravek i více než 2 měsíce, se slovy: „Ale když ho mám v ledničce, tak se mi přece nezkazí…“ (!!!) Možnosti řešení inkompatibilit můžeme rozdělit do následujících skupin: 1) úprava technologického postupu bez jakýkoliv zásahů do složení předpisu, 2) úprava nebo záměna účinných látek, 3) úprava nebo záměna předepsaných korigencií, 4) úprava nebo záměna předepsaného vehikula, 5) úprava nebo záměna aplikační formy, 6) úprava nebo záměna předepsaných pomocných látek, příp. přidání dalších pomocných nebo technických pomocných látek Při řešení inkompatibilit je zapotřebí postupovat individuálně, s rozvahou, s vědomím odpovědnosti a také v souladu s příslušnými zákonnými pokyny. Dle platné vyhlášky č. 255/2003 Sb. může lékárník u IPLP připraveného dle lékařského předpisu, který by nesplňoval požadavky jakosti, bezpečnosti a účinnosti, provést úpravu receptu ve smyslu kvalitativní či kvantitativní změny léčivých nebo pomocných látek. Změnu léčivých látek provede jen po předchozí domluvě s předepisujícím lékařem. Obdobně by se postupovalo při změně aplikační formy (např. místo roztoku → dělené prášky) – opět po předchozí domluvě s lékařem. Vyhláška uvádí i možnost zlepšit vlastnosti léčivého přípravku použitím vhodných pomocných látek, aniž by byl lékárník povinen o tom informovat lékaře – změnu pouze vyznačí na předpisu. Důležité je posoudit nutnost přidání protimikrobních přísad do přípravku, jednak vzhledem k použitelnosti konkrétního IPLP, tak s ohledem na lékovou formu (emulze typu v/o oproti o/v apod.) i na použitá léčiva, jelikož řada z nich má vlastní protimikrobní aktivitu (septonex, rivanol, oxid zinečnatý,…). Mějme na paměti nezanedbatelný alergizující potenciál protimikrobních látek a individuálně zvažme jejich přínos a riziko pro pacienta.
|
|
1. ZÁKLADNÍ DĚLENÍ FARMACEUTICKÝCH INKOMPATIBILIT1.1 INKOMPATIBILITY CHEMICKÉ Jedná se o látkové změny; příčinou jsou chemické reakce různých typů, kdy se jednotlivé složky léku chemicky mění vlivem zevních podmínek, nebo dochází k reakcím mezi jednotlivými složkami navzájem.
Mezi nejčastější chemické inkompatibility patří iontové interakce. Léčivé a pomocné látky dělíme na aniontové (anionaktivní), kationtové (kationaktivní) a neiontové (neiontogenní). Mezi nejčastěji používané anionaktivní pomocné látky patří: - polyakrylátové gely (Carbomera ČL 2002, syn. Carbopol 940)
- tragant, arabská guma, pektiny
- sodná sůl karmoxymethylcelulózy (Carmellosum natricum ČL 2002)
- Aerosil (Silica colloidalis anhydrica ČL 2002)
· anionaktivní emulgátory – mýdla, alkylsírany (cetylsíran sodný, laurylsíran sodný,…), alkylsulfonany Z léčivých látek lze zařadit např.: - ichtamol (Ichtammolum ČL 2002)
· kyseliny a jejich soli obecně (Phenobarbitalum natricum ČL 2002, Phenoxymethylpenicillinum kalicum ČL 2002 apod.) Mezi nejčastěji používané kationaktivní látky patří: · kvartérní amoniové baze („invertní mýdla“) – např. septonex (Carbethopendecinii bro- midum ČL 2002), ajatin, chlorid benzalkonia (Benzalkonii chloridum ČL 2002) apod. · zásady a jejich soli obecně (chloridy, bromidy – např. Ephedrini hydrochloridum ČL 2002, Papaverini hydrochloridum ČL 2002, lokální anestetika – Tetracaini hydrochloridum ČL 2002, Trimecaini hydrochloridum ČL 97, rivanol – Ethacridini lactas monohydricus ČL 2002 apod.) Mezi nejčastěji používané neiontogenní látky patří: - methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza
- škrob
- alkoholy, např. vyšší mastné alkoholy (cetylalkohol, cetylstearylalkohol)
- sorbitany – estery sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami (Span 20, Span 80,…)
- cyklické alkoholy (Cholesterol)
- estery glycerolu s vyššími alifatickými kyselinami (monoglycerid stearový – Glyceroli monostearas ČL 2002)
· polysorbáty – polyoxyetylenétery esterů sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami (Tween 60, Tween 80,…) 1.2 INKOMPATIBILITY FYZIKÁLNÍ
|
|
| Jde o stavové změny při přípravě a uchovávání léčivých přípravků nebo o obtížnost přípravy. Příčinami mohou být jak zevní vlivy (obalový materiál, okolní atmosféra, světlo, teplo), tak vzájemné působení složek dané soustavy, projevující se jako nerozpustnost, nemísitelnost, či jako změna bodu tání, skupenství, konzistence.
Fyzikálně inkompatibilní je kombinace léčivé a pomocné látky, která je zpracována tak, že nevyhovuje požadovaným vlastnostem pro fyzikální vlastnosti jednotlivých složek nebo jejich směsí. Kromě absorpce se pokaždé jedná o viditelnou inkompatibilitu.
2. POSTUPY PŘI ŘEŠENÍ FARMACEUTICKÝCH INKOMPATIBILIT 2.1 úprava technologického postupu bez jakýkoliv zásahů do složení předpisu Mnohé obtíže se dokáží vyřešit jen prostou úpravou technologického postupu, čímž zabráníme např. vzniku nežádoucí sraženiny či zákalu, zamezíme či zpomalíme určité chemické reakce apod. Při rozpouštění některých léčiv, zejména jejich směsí v tekutém parafínu, dochází k vzniku zákalu, přestože daná léčiva jsou sama o sobě v tekutém parafínu rozpustná. V předpisu 2 Rp. Levomentholi 0,5 Camphorae racem. 0,5 Paraff. liq. ad 50,0 dochází k zákalu, jestliže se nejprve mentol smísí s kafrem (vznikne nepravé eutektikum; pravá eutektická směs je pouze v poměru mentholu a kafru 36:64) a poté se přimísí tekutý parafín. Je potřeba každé léčivo rozpustit zvlášť zhruba v polovině tekutého parafínu a výsledné roztoky smísit. Častým problémem je zapracování dehtů do tekutých pudrů a polotuhých topických přípravků. V receptu 3 Rp. Picis lithantr. 1,0 Glyceroli 85% Zinci oxidi Talci aa 25,0 Aq. purif. ad 100,0 je možno postupovat několika způsoby: 1. Prachové součásti se zpracují s glycerolem, naváží se dehet a po promísení se dováží voda do 100 g.; 2. K dehtu navážíme éter, po promísení přidáme směs oxidu zinečnatého a talku; dehet se na prachy adsorbuje, přičemž mísíme až do vyprchání éteru (technická pomocná látka – viz kap. 2.6). Vodnou fázi lze zahustit např. bentonitem, působí stabilizačně a vykazuje i mírnou emulgační aktivitu. Přidání dehtu do hotového tekutého pudru se nedocílí jeho jemného dispergování a je nutné použít solubilizátor (viz kapitola 2.6). Podobně u přípravku 4 Rp. Picis lithantr. 3,0 Zinci oxidi Talci aa 10,0 Vaselini ad 100,0 je možné postupovat více způsoby: 1. Dehet smísíme s asi 5 - 10 g parafínového oleje (nikoliv roztavené vazelíny; dehty nutno zapracovávat do uhlovodíkových základů za pokojové teploty), přidá se směs prachů, dokonale se roztírá a po částech se dováží vazelína; 2. Prachy se zpracují s částí natavené vazelíny, po vychladnutí se přidá dehet, důkladně promísí a dováží se zbývající vazelínou. Adsorbovat dehet na prachy za pomocí éteru zde netřeba. Různé postupy vedou k odlišným barevným odstínům vzniklého přípravku (šedý, hnědý až černý) což však, je-li dehet jemně dispergován (tj. přípravek není „kropenatý“), nemá vliv na terapeutický účinek. Chceme-li dehet přidávat až nakonec, je nutné jej nejprve předmísit s vhodnou dispergační přísadou, např. polysorbátem 80.
|
|
| 2.2 úprava nebo záměna účinných látek Receptů, které by se daly zařadit do této skupiny v posledních letech naštěstí značně ubylo. Mohli jsme se setkat s nepřeberným množstvím roztoků určených zejména k vnitřnímu užití častokrát s pochybným terapeutickým efektem obsahující aminophyllin, jodid draselný, bromisoval, fenobarbital, kodein a řadu dalších léčiv, nejlépe předepsaných dohromady…V takovém případě se musel volit nejoptimálnější technologický postup, příp. zvolit záměnu lékové formy. Dnes se častěji setkáme s případy, kdy se účinná látka nahradí léčivem se stejným nebo podobným farmakodynamickým účinkem, jako např. v předpisu: 5 Rp. Tannini 5,0 Methylcellulosi 1,0 Helianthi ol. raffin. 10,0 Zinci oxidi 10,0 Talci 10,0 Propylenglycoli 15,0 Aq. purif. ad 100,0 Tanin je inkompatibilní s methylcelulózou i oxidem zinečnatým, kdy dochází ke vzniku rychle tvrdnoucích zinečnatých solí taninu. Oxid zinečnatý se nahradí oxidem titaničitým nebo v lékárnách častější bílou hlinkou (Kaolinum ponderosum), methylcelulóza karboxymethylcelulózou nebo aerosilem (místo vody se použije 5% roztok aerosilu). Postupů přípravy může být několik. Pro vyhovující suspenzi je ale vhodné, aby se olej nepřidával jako poslední. Jiným příkladem je roztok chlorovodíku v kombinaci s pepsinem, sloužící jako acidum: 6 Rp. Acidi hydrochlorici dil. 30,0 Pepsini (ČSL 4) 15,0 Sirupi aurantii 50,0 Aq. purif. ad 500,0 Pepsin je v silně kyselém prostředí (< 0,8) inaktivován, pro jeho aktivitu je optimální pH 1,5 - 3. Z těchto důvodů množství kyseliny chlorovodíkové ve směsi s pepsinem nesmí překročit koncentraci 0,5 %, což přibližně odpovídá množství 5g zředěné (=10%) HCl ve 100 g přípravku. Optimální koncentrace je 0,25 % HCl. V předpisu (6) je její výsledná koncentrace asi 0,6 %, tudíž je potřeba upozornit lékaře a snížit množství kys. chlorovodíkové (na 12 – 15 g 10% HCl). Trvá-li lékař na její vyšší výsledné koncentraci, je nutné podat pepsin zvlášť. Poznámka k přípravě: Za nejoptimálnější se dá považovat následující postup: Nejprve se naváží kys. chlorovodíková, přidá se vypočítané množství vody, pomerančový sirup a naposledy pepsin (pepsin tak vykazuje vyšší aktivitu, než když se kyselina do zředěného roztoku pepsinu a sirupu přidá jako poslední). Roztok se nefiltruje přes filtrační papír, jelikož se ruší účinek pepsinu (ten je nabit kladně, celulóza záporně). Je nezbytné uchovávání v chladnu, temnu a před upotřebením přípravek protřepat. Příslušné množství (obvykle polévková lžíce) pak zředit vodou a pít brčkem, aby nedošlo k poleptání zubní skloviny. 2.3 ÚPRAVA NEBO ZÁMĚNA PŘEDEPSANÝCH KORIGENCIÍ
|
|
| Též korigencia mohou být příčinou některých inkompatibilit. Jedná se především o sirupy, které mívají často kyselou reakci, která je na závadu u alkalicky reagujících léčiv. Z dnes používaných sirupů se toto týká snad jen sirupu pomerančového; malinový sirup – Sirupus rubi idaei (ČsL 2) a umělý citronový sirup – Sirupus citri artificialis (PP 1958) se již nepoužívají. V předpisu 7 Rp. Natrii benzoatis 6,0 Anisi spiritus comp. 0,5 Sir. aurantii 30,0 Aq. purif. ad 150,0 je vhodné pomerančový sirup nahradit sirupem prostým, nebo po konzultaci s lékařem sirupem proskurníkovým, který podpoří expektorační účinek přípravku. Na alkalickou reakci v roztocích je třeba pamatovat i např. u sodné soli fenobarbitalu (Phenobarbitalum natricum). 2.4 ÚPRAVA NEBO ZÁMĚNA PŘEDEPSANÉHO VEHIKULA Takovouto úpravou máme na mysli změny ve složení vehikula kvalitativní (tj. částečné nebo úplné nahrazení jiným vehikulem), případně i kvantitativní (snížení nebo zvýšení množství původně předepsaného vehikula). Tento způsob řešení inkompatibilit patří v receptuře mezi nejčastější. Řeší se tak zpravidla nerozpustnost nebo nemísitelnost léčiva (léčiv) v předepsaném vehikulu nebo některé typy chemických či fyzikálních interakcí s vehikulem. V prvém případě můžeme zvolit též jiné postupy, jakými jsou solubilizace, emulgace, suspendování či záměna léčiva (léčiv). U přípravku k potírání aftů 8 Rp. Benzocaini 1,0 Myrrhae tinct. Ratanhiae tinct. Gallarum tinct. aa 10,0 Glyceroli 85% ad 100,0 dochází při ředění tinktur glycerolem k vysrážení některých pryskyřičných látek z myrhové tinktury. Tomu předejdeme náhradou 15 – 30 g glycerolu zředěným lihem, který se smísí nejprve s tinkturami, ve směsi se rozpustí benzokain a dováží se glycerolem do 100 g. Obdobně u jiného roztoku na afty 9 Rp. Natrii tetraboratis 2,0 Benzocaini 0,2 Glyceroli 85% ad 10,0 je zapotřebí použít k rozpuštění benzokainu 96% líh (asi 1 - 2 g). Tetraboritan sodný se rozpustí v zahřátém glycerolu, po ochlazení se přimísí roztok anestetika v lihu. V takto viskózním prostředí se benzokain vysráží velmi pomalu; navíc vzniklá suspenze je velmi jemná, čehož by se při suspendování pevného benzokainu do glycerolu dosáhlo velmi obtížně.
|
|
| Při přípravě tzv. jódglycerínu 10 Rp. Iodi 0,5 Kalii iodidi 5,0 Glyceroli 85% ad 50,0 se jód v glycerolu rozpouští velmi pomalu. Proto se nejprve rozpustí jód s jodidem draselným v malém množství vody (5 g) a po rozpuštění se přidá glycerol. Při rozpouštění genciánové violeti (chlorid methylrosanilinia) se jako kosolvent používá nejčastěji líh, ale i glycerol – zejména má-li být roztok aplikován na sliznice u malých dětí: 11 Rp. Methylrosanilinii chloridi 0,2 Glyceroli 85% 2,0 Aq. purif. ad 20,0 Množství glycerolu můžeme zvýšit na 5 g a mírně zahřát. Pomalá rozpustnost a obtížná smáčivost kyseliny salicylové ve vláčném kolodiu se řeší jejím smísením s trochou éteru, kterým se tak nahradí část kolodia: 12 Rp. Acidi salicylici 2,0 Acidi lactici 2,0 Collodii elastici ad 10,0 Ke kyselině salicylové přidáme 2 g éteru, následně vláčné (elastické) kolodium a naposledy kyselinu mléčnou. Pracuje se přímo v širokohrdlé lékovce nebo se použije úzkohrdlá lékovka, v jejímž uzávěru je připevněn štěteček pro snadnou aplikaci přípravku. Kyselina salicylová je velmi často předepisovanou látkou do dermatologických exteren, ať už ve formě mastí, past, roztoků, laků. Účinkuje protizánětlivě, protisvědivě, antihidroticky, antiseborhoicky i mírně desinfekčně. Jedná se o středně silnou kyselinu (pKa ~3), těžce rozpustnou ve vodě (1:400 - 600), dobře ve vodě vroucí, snadno v lihu 96% (1:2,5 - 4) a éteru, mírně v glycerolu, tekutém parafínu, tucích a olejích (1:80). Z olejů je snadno rozpustná pouze v oleji ricinovém (1:10). A právě velmi oblíbenou pomocnou látkou k předmíchávání kys. salicylové je ricinový olej. Bohužel, mnoha lékárníky i laboranty (a setkáme se s tímto doporučením dokonce v odborné literatuře!) je volba této pomocné látky považována za správný, doporučovaný a osvědčený způsob. Proč tomu tak není? K předmísení se používá většinou poměr 1:1, takže kyselina salicylová se nerozpustí všechna, část látky se rozpustí a vznikne její nasycený roztok. Větší část jí ovšem zůstane nerozpuštěna. Po přidání základu (většinou uhlovodíkového) dojde k rekrystalizaci kys. salicylové, což je z velké části podpořeno i přítomností jejího nerozpuštěného podílu. Vzniklé krystaly jsou mnohonásobně větší, než povoluje lékopis pro částice v suspenzích. Z praxe mám ověřeno, že pacient přirovnává potírání takovéto masti k natírání malty. Nutno poznamenat, že k rekrystalizaci nedochází ihned, ale během několika hodin až dnů a je tím rychlejší a „důkladnější“, čím mast obsahuje kyseliny více. Někoho možná napadne, že by bylo možné (např. v receptech obsahující kys. salicylovou do 3 %) ji v ricinovém oleji úplně rozpustit a následně přidat vazelínový zaklad. Bohužel, kyselina salicylová rekrystalizuje i z takovéhoto přípravku, přestože krystaly nedosahují takových rozměrů, jako při použití vyšších koncentrací kyseliny a nesprávného postupu popisovaného výše. Z těchto důvodů vždy připravujeme mast suspenzní a k předmíchání použijeme parafinový nebo slunečnicový olej. Je dobré připomenout všeobecnou zásadu platnou při přípravě suspenzních mastí: Nikdy nepředmícháváme léčivo s kapalinou, ve které je lépe rozpustné než v předepsaném základu – následovala by jeho zpětná rekrystalizace, což potvrzuje právě popisovaný případ s kys. salicylovou. V masti
|
|
| 13 Rp. Ac. salicylici 5,0 Ricini ol. 5,0 Vaselini ad 100,0 se ricinový olej nahradí parafínovým, se nímž se kys. salicylová předmísí a dováží se vazelínou. Jinou možností je předmísení salicylové kyseliny s částí roztavené vazelíny (viz obecné postupy při přípravě suspenzních mastí). Na rozdíl od předchozího receptu, v předpisu 14 Rp. Ac. salicylici 3,0 Helianthi ol. raffin. ad 100,0 se musí připravit roztok, tudíž je nezbytné kyselinu salicylovou rozpustit právě v ricinovém oleji, (v poměru 1:10). Po rozpuštění (možno i mírně zahřát) se roztok doplní slunečnicovým olejem. 15 Rp. Dexamethasoni acetatis 0,02 Ac. salicylici 3,0 Helianthi ol. raffin. ad 100,0 Octan dexamethasonu se rozpustí cca v 1 g 96% lihu, kyselina salicylová v 30 g ricinového oleje. Využije se schopnosti ricinového oleje mísit se s lihem 96%. Nakonec se dováží slunečnicový olej do 100 g. Kamenouhelný dehet se mísí se zředěným lihem jen částečně, usazuje se na dně lékovky a případně též na jejích stěnách. Proto je výhodné v předpisu 16 Rp. Resorcinoli 0,4 Acidi salicyl. 0,4 Picis lithantr. 1,0 Ethanoli 60% ad 30,0 nahradit část lihu éterem (10 g), v něm rozpustit dehet, přidat zbytek lihu a rozpustit pevná léčiva. Další oblíbenou a stále předepisovanou látkou i přesto, že se vyznačuje resorpční nefrotoxicitou a je na předním místě v kontaktních alergenech, je peruánský balzám. Tato hnědočervená strupovitá tekutina není rozpustná ve vodě, tekutém parafinu, tucích ani olejích s výjimkou ricinového (1:1). Rozpouští se v lihu 96%, chloroformu, částečně v éteru. Mísitelnosti peruánského balzámu s ricinovým olejem se využívá při přípravě mastí i čípků; část základu se nahradí ricinovým olejem. Výsledný přípravek působí homogenně, bez smísení s ricinovým olejem balzám „kropenatí“. Tohoto postupu se využije např. u následujícího receptu: 17 Rp. Balsami peruviani 20,0 Olivae olei ad 100,0 Balzám se smísí s 20 g ricinového oleje a ke směsi se přidává olivový olej. Klasickou mastí je Ung. Mikulič (syn. Ung. Billroth; Argenti nitratis unguentum compositum ČL 2002) dle složení: 18 Rp. Argenti nitratis 1,0 Balsami peruviani 10,0 Vaselini flavi ad 100,0 Dusičnan stříbrný se rozpustí v 1 g vody, přidají se 1 - 3 g vosku z ovčí vlny (nebo asi 5 g Syndermanu), přimíchá se žlutá vazelína a na závěr se přimísí předem připravená směs peruánského balzámu a ricinového oleje v poměru 1:1. Jiným příkladem je přípravek předepisovaný veterinárními lékaři: 19 Rp. Acidi salicylici 3,0 Resorcinoli 12,0 Balsami peruviani 5,0 Ethanoli 60% ad 100,0 60% líh můžeme nahradit 96%, v němž je peruánský balzám rozpustný. Leč tato záměna může být terapeuticky nevhodná, navíc vzniklý přípravek není příliš homogenní (balzám se usazuje na dně lékovky, homogenní roztok se vytváří až po protřepání). Vhodnější se jeví solubilizace peruánského balzámu (viz kapitola 2.6) pomocí polysorbátu 80, kterého je možno použít až do 20 % hmotnosti přípravku (na 5 g stačí 10 g polysorbátu 80). Obě látky tedy smísíme v nerezové třence a po částech za stálého míchání přidáváme zředěný líh. Ve směsi se poté rozpustí kyselina salicylová a resorcinol a dováží se zředěným lihem do 100 g. Záměna vehikula je nutná i v případě polotuhého základu v krému
|
|
| 20 Rp. Ac. salicylici 3,0 Ureae 5,0 Ung. lenientis ad 100,0 kde dochází k rozpadu emulzního systému. Ung. leniens je kvaziemulze (nepravý oleokrém), nelze do ní přimísit větší množství vody, silné elektrolyty a kysele reagující látky. Nahradí se změkčujícím krémem (Cremor leniens), který obsahuje pravý emulgátor (monoglycerid stearový) a není inkompatibilní s výše uvedenými léčivy. Kyselina salicylová se suspenduje, močovina se rozpustí za studena v 1 – 1,5 násobku vody a vemulguje se při obyčejné teplotě do změkčujícího krému. V současné době dodává řada výrobců na trh masťové a krémové základy pod různými obchodními značkami; je proto vhodné pročíst složení uváděné na etiketě. 2.5. ÚPRAVA NEBO ZÁMĚNA APLIKAČNÍ FORMY Měnit aplikační formu se při řešení inkompatibilních předpisů doporučuje málokdy. Na druhou stranu se jednoduchou záměnou jedné aplikační formy za druhou podaří vyřešit i takové inkompatibility, které se dají jinými způsoby řešit velmi obtížně a často bezúspěšně. Jde o záměnu tekutých lékových forem za pevné nebo za formy s nevodným prostředím, nebo se jedná o řešení formou suspenzí, emulzí apod. Často se řeší inkompatibilita rozdělením jednotlivých léčiv do dvou aplikačních forem. Poslední dobou receptů spadajících do této skupiny značně ubylo. Tvořily je hlavně roztoky pro vnitřní užití (obsahující řadu léčiv, které se vzájemně nesnášely) a dělené prášky (obsahující léčiva, kde nejčastější inkompatibilitou bylo vlhnutí směsi). U nosních kapek 21 Rp. Argenti diacetyltannatis albumin. 0,6 Ephedrini hydrochloridi 0,2 Aq. purif. ad 20,0 dochází několik hodin až dnů po přípravě ke vzniku nerozpustného chloridu stříbrného, což se pozná vizuálně vznikem bílé sraženiny. Reakce se zpomalí uchováním v chladnu, ale i tak do tří dnů většinou dojde k vzniku sraženiny. Řešením je připravit dvoje nosní kapky. Jedny s targesinem a druhé s efedrinem, přičemž upozorníme pacienta, že první se aplikují kapky s efedrinem (bezbarvé), následně s targesinem (hnědé). Takto mohou být kapky používány 7 dní (což je maximální doba pro používání dekongestivních nosních kapek). Připomeňme, že nosní kapky je zapotřebí rovněž izotonizovat (požadavek ČL 97 i ČL 2002); efedrinové chloridem sodným a targesinové dusičnanem stříbrným. 2.6 úprava nebo záměna předepsaných pomocných látek, příp. přidání dalších pomocných nebo technických pomocných látek. Pomocné a technické pomocné látky hrají významnou a neodmyslitelnou úlohu v receptuře IPLP a HVLP. Vliv pomocných látek je všestranný; jednak jsou důležité pro zachování fyzikálního stavu dané soustavy léčiv (řešení fyzikálních inkompatibilit) a také na zachování látkového složení (řešení inkompatibilit chemických). Blíže se budeme věnovat stabilizaci fyzikálního stavu dané soustavy (emulgování, suspendování, změny skupenství) a solubilizaci, jakožto jednou z možností řešení fyzikálně inkompatibilních soustav.
|
|
| Často se s případy nemísitelnosti předepsaných složek setkáváme u nosních kapek, např. 22 Rp. Eucalypti etherolei 0,5 Levomentholi 0,1 Sol. adrenalini 1:1000 gtt. X (decem) Helianthi ol. raffin. ad 20,0 Emulzi připravíme s přísadou emulgátoru typu v/o, např. voskem z ovčí vlny v množství asi asi 5 - 10 % - podle množství vodné fáze (1 - 2 g vosku z ovčí vlny se za tepla rozpustí v slunečnicovém oleji, po vychladnutí se v něm rozpustí mentol s eukalyptovou silicí; k části olejového roztoku se přidá roztok adrenalinu a za důkladné homogenizace se přimísí zbytek olejového roztoku). Jiným emulgátorem může být např. Span 80 (stačí zde 0,2-0,5 g). Dříve oblíbeným emulgátorem pro tyto typy přípravků byl Lipogenol, který se přidával v množství asi 50 % olejové fáze. Lipogenol je roztok emulgátorů (cetylalkoholu, cholesterolu a vosku z ovčí vlny) v tekutém parafínu, o kterém je známo, že není vhodný k aplikaci na sliznici dutiny nosní, jelikož poškozuje její řasinkový epitel. Z těchto důvodů není vhodné ani použití Lipogenolu jako emulgátoru do přípravků určených k aplikaci na nosní sliznici. K obtížně připravitelným emulzím patří zapracování kysele reagujících léčiv nebo elektrolytů do kvaziemulzí, jak je uvedeno u přípravku č. 20. Podobně u předpisu 23 Rp. Ac. salicylici 2,0 Cremoris stearini ad 50,0 dochází k porušení stálosti emulze – k ztekucení. Tento typ hydrokrému se nedá použít, je potřeba jej nahradit jiným, např. snadno dostupným neoaquasorbovým krémem. U suspenzí je potřebné zajistit dokonalé rozptýlení suspendovaného léčiva. Kromě volby vhodné velikosti částic využíváme pomocné látky typu zahušťovadel (nejčastěji vodné fáze), smáčedel (mající nižší povrchové napětí než voda, např. glycerol, líh 96%) nebo ještě lépe povrchově aktivní látky. U suspenze 24 Rp. Sulphuris ad usum ext. 10,0 Camphorae racem. 1,5 Tween 80 3,0 Acidi borici 9,0 Aq.purif. ad 200,0 se postupuje tak, že dané množství kafru se rozpustí asi ve 3 g lihu 96%, přidá se Tween 80 a do vzniklému roztoku se naváží rozetřená síra. Polysorbát a líh zde působí i jako smáčedla síry. Množství kyseliny borité se upraví na cca 5 g, což v celkovém množství odpovídá běžně používané 3% koncentraci (9 g nelze v daném množství vody za obyčejné teploty rozpustit a i vzhledem k toxicitě a spornému účinku kyseliny borité je na místě nezbytnost jejího požití v daném přípravku konzultovat s lékařem) – potom je možné přímo použít zásobní 3% roztok kyseliny borité, která se ke směsi bude postupně přidávat. Stejnoměrné rozptýlení dehtu s práškovými léčivy se řeší přidáním technické pomocné látky (např. éteru; benzen, který je vhodnější, by se pro svou karcinogenitu neměl vůbec používat), jak bylo uvedeno v kap. 2.1 u receptu č. 3. Obdobně postupujeme u předpisu: 25 Rp. Adipis lanae 5,0 Zinci oxidi Talci aa ad 50,0 Vosk z ovčí vlny se rozpustí v éteru a k roztoku se přidají prachová léčiva; mísí se do úplného vytěkání rozpouštědla.
|
|
| Některé případy fyzikálních inkompatibilit, založené na nemísitelnosti a nerozpustnosti, řešíme, jak již bylo řečeno, solubilizací. Jako solubilizátory se uplatňují povrchově aktivní látky a látky hydrotropní. Mezi nejčastější solubilizátory v lékárenské praxi patří polysorbáty, zjm. polysorbát 80 (Tween 80). Vyznačují se dobrou kutánní tolerancí, jsou málo dráždivé, senzibilizují výjimečně. Nesnáší se s fenolickými látkami a invertními mýdly. Pomocí polysorbátu je možné jemně dispergovat dehet do tekutého pudru (viz Rp. č. 3) či peruánský balzám do zředěného lihového roztoku (viz Rp. č. 19). Množství polysorbátu k solubilizaci obvykle nepřesahuje koncentraci 10 %, v perorálních lékových formách je jeho koncentrace omezena na 2 % (z chuťových důvodů). Při ředění tinktury z kamenouhelného dehtu 60% lihem občas dochází k mléčnému zákalu (dáno zřejmě postupem výroby tinktury): 26 Rp. Tinct. carbonis deterg. 2,5 Levomentholi 0,5 Glyceroli 85% 2,5 Ethanoli 60% ad 100,0 Tomu snadno předejdeme smísením tinktury se stejným hmotnostním množstvím Tweenu 80. Neměli bychom ani zapomínat na povrchově aktivní vlastnosti ichtamolu, čehož se využívá např. k částečné solubilizaci dehtu v tekutém zásypu: 27 Rp. Picis lithantr. 1,0 Ichtammoli 2,0 Zinci oxidi Talci Glyceroli 85% aa 20,0 Magmatis bentoniti ad 100,0 Ichtamol se rozpustí v 5 g bentonitového magmatu, přimíse se dehet, po důkladném rozetření se postupně přidávají práškovité součásti, glycerol a dováží se bentonitovým magmatem. Solubilizaci dehtu kromě ichtamolu napomáhá i bentonit. 3. ZÁVĚR Na předchozích řádcích se čtenář mohl seznámit se základním rozdělením farmaceutických inkompatibilit a návrhy postupů jejich řešení. Možnosti úprav inkompatibilních receptů byly uspořádány do šesti skupin. V každé skupině je uvedeno více či méně příkladů z receptury. Příklady inkompatibilních kombinací jsou čerpány z drtivé většiny z lékárenské praxe. Cílem bylo též objasnění některých zakořeněných neopodstatněných technologických postupů při přípravě. Příkladů vzájemných nesnášenlivostí léčiv v receptuře magistraliter najdeme jistě mnohem více, např. v oblasti topických polotuhých přípravků jich je nepřeberné množství. Bude-li zájem, budeme se touto problematikou zabývat v některých z příštích čísel Solutia. 4. LITERATURA 1) Československý lékopis 2. 2. vyd. SZN, Praha, 1954. 2) Československý lékopis 4. 4. vyd. Avicenum, Praha, 1987. 3) Český lékopis 1997. 1. vyd. Grada Publishing s.r.o., Praha, 1997. 4) Český lékopis 2002. 1. vyd. Grada publishing, Praha, 2002. 5) Dufková, E.: Informační zajištění individuálně připravovaných léků. Diplomová práce, FaF VFU Brno, 2001. 6) Fadrhoncová, A.: Farmakoterapie kožních nemocí. 2., přeprac. a rozšíř. vyd. Grada Publishing s.r.o., Praha, 1999. 7) Fekárová, A. et al.: Individuálne pripravované dermatologiká. Farm. obzor, LXVII, 1998, str. 235-240. 8) Chalabala, M. et al.: Liekové formy. 2., preprac. a dopl. vyd. Osveta, Martin, 1992. 9) Chalabala, M. et al.: Technologie léků. 1. vyd. Galén, Praha, 1997. 10) Chalabala, M. et al.: Technologie léků. 2., přeprac. a dopl. vyd. Galén, Praha, 2001. 11) Korting, H. Ch., Arenberger, P.: Dermatologická terapie. 1. české přeprac. vyd., Praha, 1998. 12) Melichar, M. et al.: Farmaceutické inkompatibility. 1. vyd. SZN, Praha, 1961. 13) Modr, Z., Hejlek, J. et al.: Praescriptiones magistrales. 5. vyd. Grada Avicenum, Praha, 1994. 14) Pokyn LEK-5 - Doporučené doby použitelnosti léčivých přípravků připravovaných v lékárně. Věstník SÚKL, 2001, č. 7, s. 7-9. 15) Praescriptiones pharmaceuticae 1958. MZ ČSR, Praha, 1958. 16) Praescriptiones pharmaceuticae 1972. MZ ČSR, Praha, 1972. 17) Sklenář, Z.: Lékárenská příprava a její dokumentace v počítačovém systému PaENIUM. Rigorózní práce, Farmaceutická fakulta VFU, Brno, 2003. 18) Smečka, V., Kolář, J.: Lékárenství – lékárenská činnost výdejní I. 1. vyd. Professional publishing, 2000. 19) Solich, J., Dofková, L.: Tabulky pro lékárníky. 1. vyd. Avicenum, Praha, 1988. 20) Špringer, V., Kišška, I.: Lieková politika na Slovensku a jej odraz v preskripci, 2. Preskripcia IPL podľa odbornosti lekárov. Česká a slovenská farmacie, 51, 2002, č. 4, str. 186-189 21) Vyhl. č. 255/2003 Sb., kterou se stanoví správná lékárenská praxe, bližší podmínky přípravy a úpravy léčivých přípravků, výdeje a zacházení s léčivými přípravky ve zdravotnických zařízeních a bližší podmínky provozu lékáren a dalších provozovatelů vydávajících léčivé přípravky 22) Wade, A., Weller, P. J.: Handbook of pharmaceutical excipients. 2. vyd. American Pharmaceutical Association, Washington, 1994, s. 375-378. 23) Zathurecký, L. et al.: Masťové základy a masti súčasnej dermatoterapie. Obzor, Martin, 1966. Autor PharmDr. Zbyněk Sklenář
|
|
|
