Vydavatel: MEDON s.r.o.
Havelská ul. 14, Praha 1
e-mail: office@medon.cz
web: http://www.medon.cz
ON-LINE OBSAH:
OBSAH 2000/2001:
Autorský kolektiv
Předmluva
Úvod
1. Poradenství:
Samoléčení
Malárie
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění
Pneumokoková systémová onemocnění a možnosti ochrany před nimi
Psoriáza
Sjögrenův syndrom
Tinea pedis, tinea unquium
Tuberkulóza
Virová hepatitida
2. Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
3. Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
4. Veterinární farmacie
5. Přehled recepturních zkratek
6. Latina v současné farmaceutické praxi
7. Z receptářů starých lékárníků
8. Český lékopis 1997 - doplněk 2000
9. Evropský lékopis, jeho význam a perspektiva
10. České lékárenství v letech 1918 - 1928
11. Znáte práva pacientů?
12. Léčivo a lék na poštovní známce
13. Rigorózní řízení
14. Seznam obecně závazných právních předpisů platných v oblasti zdravotní a sociální politiky České republiky k 31.7.2000
15. Farmaceutická společnost, evropský region, mezinárodní spolupráce

 
Problematika kombinace protiinfekčních léčiv

1
2
3
4
Výsledkem kombinace dvou protiinfekčních látek nemusí vždy vést ke snížení terapeutické hodnoty jednotlivých kombinovaných léčiv. Mnohdy kombinace antibiotik vede k efektivnějšímu zvládnutí infekce, s nižším výskytem nežádoucích účinků (kombinace antituberkulotik), s nižším rizikem rychlého nástupu rezistence (bezpečně prokázáno u kombinace antituberkulotik a kombinace amfotericinu s flucytosinem), či k rozšíření antimikrobiálního spektra (např. neomycin s bacitracinem, aminoglykosidy s linkosamidy) nebo zesílení antimikrobiálního účinku (např. synergické působení sulfamethoxazolu a trimetoprimu či betalaktámů s aminoglykosidy). Kombinace antibiotik jsou výhodné především u závažných smíšených infekcí a u imunokompromitovaných nemocných. Nevýhodou kombinací antibiotik na druhé straně může být zvýšené riziko vzniku přecitlivělosti na antimikrobiální léčiva, zvýšené riziko nežádoucích účinků jednotlivých antibiotik; zvýšené riziko kolonizace multirezistentními mikrooganismy; zvýšené riziko endotoxinové reakce; vysoká cena a falešný pocit bezpečí.

41/ skupina 1 skupina 2 synergismus (zástupci skupin v textu viz výše)
42/ skupina 2 skupina 3 antagonismus (zástupci skupin dtto)
43/ skupina 1 skupina 3 možnost rozšíření spektra účinku (zástupci skupin dtto)
44/skupina 2 skupina 4antagonismus (zástupci skupin dtto)
45/ aminoglykosidy peniciliny, cefalosporiny inaktivuje in vitro, někdy hlavně při významném poškození ledvin B zkracuje t1/2A
46/ peniciliny tetracykliny zcela nevhodné
47/penicilinymakrolidyzcela nevhodné
48/penicilinycefalosporinyzcela nevhodné

Tab. 3


1.2.2. kombinace protiinfekčního léčiva s jiným léčivem

49/ 8-hydroxychinolin ZnO ↓ účinku A v masti, chelatace
50/ co-trimoxazol kyselina listová ↓ účinku A
51/ erytromycin l. ↓ pH moči↓ účinku A

Tab. 4


2. Interakce léčiv vedoucí ke změně účinků jiných než na infekční agens
Na úrovni makroorganismu se objevují nežádoucí interakce jednak proto, že jedna z interagujících složek je nadměrně kumulována, či se potencují nežádoucí účinky obou léčiv nebo se snižuje účinek léčiva ve sloupci B.
2.1. Zvýšení toxicity léčiv nebo zvýšená incidence výskytu nežádoucích účinků
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5.
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5.
Příkladem interakcí v této kapitole je např. kombinace cefalosporinů s metyltetrathiolozolethiovým postranním řetězcem (cefamandol, cefotetan, moxalaktam, cefoperazon...) s léky ovlivňujícími koaguabilitu (např. antiagregancia, antikoagulancia). Výsledkem pak je vyšší riziko krvácení, protože tyto cefalosporiny kompetují s vitaminem K při syntéze antikoagulačních faktorů. Vyšší riziko krvácení lze očekávat i při kombinaci p.o. antikoagulancií s antibiotiky, které ovlivňují mikrobiální flóru (potenciálně všechna širokospektrá antibiotika, preferenčně ta, která se hůře vstřebávají a širokospektrá antibiotika s enterohepatálním oběhem). Výhodou interakcí antibiotik s perorálními antikoagulancii je, že lze měřit pomocí INR jejich účinek a na základě toho pak upravovat dávkové schéma. Intenzita interakce závisí na deficitu vitaminu K, jehož obsah se v těle postupně s délkou podávání antibiotik ovlivňujících střevní flóru může snižovat, protože endogenní mikroflóra vitamín K produkuje. Diskutuje se o tom, jak je efektivní podpořit endogenní flóry konzumací jogurtů se živou kulturou. Pro úplnost dodávám, že některá antibiotika (především vyšší dávky karboxypenicilinů) mají zase antiagregační účinek, protože "obalí" destičky a zabrání jejich agregaci.
Jiným příkladem je kombinace léčiv s chloramfenikolem, imidazolovovými antimykotiky (zde takto označována i trioxazolová antimykotika) či erytromycinem. Tato protiinfekční léčiva jsou významní enzymatičtí inhibitoři. Z makrolidových antibiotik má erytromycin největší inhibiční potenciál. Částečně inhibičně působí však i roxitromycin a klaritromycin. U ostatních makrolidů se zdá (nebo nejsou o tom údaje), že neinteragují s cytochromem P456. Interakce na této úrovni mohou být závažné. Např. díky této interakci nadměrná kumulace nesedativních antiastmatik či cisapridu vede k prodlužování Q-T intervalu a u citlivějších lidí i ke vzniku arytmií.
Identifikace tohoto typu interakcí je většinou snadná. Vyžaduje pouze si uvědomit všechny farmakologické vlastnosti (především nežádoucí účinky) jak protiinfekčních léčiv tak i léčiv, se kterými se kombinují. Některé z interakcí jsou uvedeny v následujícím přehledu:

52/amfotericin digoxin ↑ účinků B pro hypokalemii
53/amfotericin kortikoidy hypokalemie
54/amfotericin cyklosporinnefrotoxicita
55/amfotericin aminoglykosidynefrotoxicita
56/aminoglykosidy amfotericin potenciace nefrotoxického účinku
57/aminoglykosidy furosemid ↑ ototoxicity a nefrotoxicity
58/aminoglykosidy vankomycin potenciace nefrotoxického účinku
59/aminoglykosidy cis platina ↑ nefrotoxicity
60/aminoglykosidy cyklosporin ↑ nefrotoxicity
61/aminoglykosidy myorelaxancia blokáda neurosvalové destičky - apnoe
62/aminoglykosidy NSAID ↑ nefrotoxicity
63/aminoglykosidy p.o. dikumaroly prodloužení protrombinového času
64/amoxicilin allopurinol ↑ výskyt vyrážky (může způsobovat i allopurinol)
65/ampicilin allopurinol ↑ výskyt vyrážky
66/cefaloridin, cefalotinprobenecidmožnost nefrotoxicity
67/cefamandol, cefotetanl. ovlivňující koaguabilitu↑ riziko krvácení
68/ciprofloxacin, enoxacintheofylin ↑ účinku B
69/klindamycin, linkomycinl. blokující neurosval. ploténkuapnoe nebo respirační paralýza
70/klindamycin, linkomycintheofylin ↑ ser. koncentrací B (není významná)
71/dapson trimetoprim↑ ser. koncentrací A i B (methemoglobinémie)
72/erytromycin karbamazepin nepodávat spolu (částečně interakce i s klaritromycinem)
73/erytromycin, klaritromycincisaprid prodloužení Q-T intervalu, inhibice B, ostatní makrolidy nezkoušeny
74/erytromycin klozapin, kortikoidy, cyklosporin↑ účinku B, ostatní makrolidy takrolimus
75/erytromycin digoxin ↑ účinku B (u cca 10 % případů)
76/erytromycin, klaritromycinterfenadin, astemizol ↑ kardiotoxicity (ne azitromycin a diritromycin; inhibice)
77/erytromycin warfarin ↑ účinku B (interakce nejistá)
78/imidazoly, triazoly p.o. hypoglykemika ↑ účinku B; inhibice
79/fluorochinolony antiarytmika prodloužení Q-T intervalu
80/fluorochinolony warfarin ↑ účinku B (ne ofloxacin a spafloxacin)
81/ganciklovir myelosupresivní léčiva potenciace poruch krvetvorby
82/hexamin l. alkalizující moč tvorba formaldehydu
83/imidazoly a triazolyp.o. antikoagulancia ↑ účinku B
84/imidazoly a triazoly cisaprid ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu)
85/imidazoly a triazoly cyklosporin, takrolinus ↑ účinku B
86/imidazoly a triazoly rifampin, rifabutin↑ účinku B
87/imidazoly a triazoly midazolam ↑ koncentrace B, prodloužená sedace
88/imidazoly a triazoly sulfonarylová antidiabetika↑ účinku B
89/imidazoly a triazoly fenytoin↑ účinku B (u ketokonazolu a flukonazolu); potenciální snížení konc. ↓ ketokonazolu
90/itrakonazol nesedativní antihistaminika↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175
91/itrakonazol statiny rhabdomyolýza (nejistá interakce)
92/itrakonazol digoxin ↑ koncentrace B
93/isoniazid karbamazepin, inhifenytoin↓ hladiny A (enzymová inhibice)
94/isoniazid rifampicin ↑ riziko hepatotoxicity
95/chloramfenikolcimetidinpotenciace útlumu kostní dřeně - není moc jisté
96/chloramfenikol paracetamol ↑ nebo ↓ paracetamolu
97/chloramfenikol hydantoináty ↑ toxicity B (nystagmus,ataxie)
98/chloramfenikol antikoagulancia (p.o.) ↑ rizika krvácení
99/chloramfenikol der. sulfonylaryl močoviny↑ účinku B
100/ketokonazol nesedativní antihistaminika↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175
101/ketokonazol theofylin ↑ účinku B; (nestudován flukonazol, itrakonazol)
102/makrolidová antibiotikaergotismu (nebylo prokázáno u všech, přesto se doporučuje opatrnost)
103/moxalaktam, cefoperazonl. ovlivňující koaguabilitu↑ riziko krvácení
104/metronidazolwarfarin ↑ účinku B
105/norfloxacin theofylin ↑ účinku B
106/primachin, chlorochindigoxinmůže ↑ plazmatické hladiny A
107/rifamycin, rifabutin mexiletin ↑ účinku B
108/rifabutin itrakonazol ↑ hladiny A, č riziko uveitidy
109/saquinaviratemizol, terfenadin, cisaprid↑ hladiny B (blok Q-T intervalu)
110/sulfonamidy, dapsonhydantoináty potenciální riziko deficitu k. listové
111/sulfonamidy salicyláty, analgetika, prokainmožnost zkřížených alergických reakcí
112/sulfonamidy fenytoin ↑ účinku B (ataxie, nystagmus)
113/sulfonamidyantidiabetika ↑ hladiny B (nejistá interakce)
114/thiabendazol theofylin ↑ účinku B
115/vankomycin antikoagulancia ↑ rizika krvácení
116/vankomycin kortikoidy ↑ hladiny B
117/zidovudinmyelosupresivní léčivapotenciace poruch krvetvorby

Tab. 5


2.2. Snížení nemikrobiologických účinků léčiv
Ač neúčinek léčiva je také jeden z typů nežádoucích účinků léčiv, rozhodl jsem se pro tuto kategorii výsledků kombinace dvou léčiv vytvořit vlastní kategorii. Protiinfekční léčiva mohou ovlivňovat farmakokinetické parametry současně podávaných jiných léčiv ve smyslu poklesu jejich biologické dostupnosti, snižování maximální dosažené koncentrace a zkracování biologického poločasu. Mechanismus takovéto interakce může být především na úrovni absorpce, enterohepatálního oběhu či enzymové indukce.
Např. významnými enzymovými induktory ze skupiny protiinfekčních léčiv jsou rifampicin, rifabutin a griseofulvin. Příkladem vlivu na enterohepatální oběh je ovlivnění střevní mikroflóry. Pokud antibiotika ovlivní endogenní florr (viz. kap. 2.1.) může být změněna farmakokinetika většiny p.o. kontraceptiv, které vyžadují bakteriální hydrolýzu konjugátů v tlustém střevě a posléze návrat účinné látky do organismu. Proto např. může způsobit současné podávání kontraceptiv a širokospektrých antibiotik selhání účinku perorálních kontraceptiv. O této skutečnosti, ač není tato interakce tak častá, by měly být pacientky užívající perorální kontraceptíva poučeny a pro jistotu používat v době antibiotické kůry i další ochranu proti otěhotnění.

118/ ciprofloxacin opiáty ↓ účinku B (interakce nejistá)
119/ chloramfenikol soli Fe a vit. B12 ↓ absorpce B
120/ griseofulvin p.o. kontraceptiva ↓ účinku B (indukce)
121/ rifampicin, rifabutin fenobarbital, fenytoin ↓ účinku B (indukce)
122/ rifampicin, rifabutin p.o. antikoagulanica ↓ účinku B (indukce)
123/rifampicin, rifabutin p.o. kontraceptiva ↓ účinku B (indukce)
124/rifampicin, rifabutin kortikoidy↓ účinku B (nutnu zvýšit D - až 2x)
125/ rifamycin, rifabutin cyklosporin, takrolimus ↓ účinku B (indukce)
126/ širokospektrá ATB p.o. kontraceptiva možnost ↓ účinku B
127/ trimetoprim i.v. cyklosporin ↓ účinku B

Tab. 6


3. Interakce s potravou a s alkoholem
Údaje o vlivu potravy a alkoholu jsou zajímavé i v oblasti protiinfekčních léčiv. Je nutno však mít na zřeteli, že původ těchto informací je často ještě méně věrohodný, než údaje o interakci léčiv. Přesto je dobré uvažovat i o těchto možnostech, protože jídlo může jak zvýšit, tak snížit terapeutickou hodnotu protiinfekčních léčiv. Potrava může ovlivnit biologickou dostupnost přímou interakcí léčiva se složkami potravy (např. kalcium a tetracykliny, vláknina a amoxicilin), ale též produkce žluči stimulovaná potravou je mnohdy nutná pro dobré vstřebávání některých léčiv (např. griseofulvin) či jídlem stimulované prodloužení doby setrvání léčiva v žaludku zlepší disoluci léčiva (např. ketokonazol).
Výsledky kombinace léčiv s alkoholem vycházejí z poznatků o biologických účincích alkoholu. Alkohol může indukovat enzymy, dilatovat cévy a dráždit GIT trakt (gastrotoxicita a hepatotoxicita), ale při abúzu může dokonce i tlumit metabolismus léčiv. Léčiva však kromě toho mohou ovlivňovat metabolismus alkoholu. Blokáda odbourávání acetaldehydu může vést k intoxikaci acetaldehydem (disulfiramový /u nás též antabusový/ účinek - tachykardie, zrudnutí, průjem). Zprávy, že alkohol snižuje účinek antibiotik nejsou plně potvrzeny, přesto vyhýbání se alkoholu v průběhu protiinfekční terapie by nemělo snižovat kvalitu života pacienta a pravděpodobně nepřispívá k léčivému procesu.

1
2
3
4