Vydavatel: MEDON s.r.o.
Havelská ul. 14, Praha 1
e-mail: office@medon.cz
web: http://www.medon.cz
ON-LINE OBSAH:
OBSAH 2000/2001:
Autorský kolektiv
Předmluva
Úvod
1. Poradenství:
Samoléčení
Malárie
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění
Pneumokoková systémová onemocnění a možnosti ochrany před nimi
Psoriáza
Sjögrenův syndrom
Tinea pedis, tinea unquium
Tuberkulóza
Virová hepatitida
2. Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
3. Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
4. Veterinární farmacie
5. Přehled recepturních zkratek
6. Latina v současné farmaceutické praxi
7. Z receptářů starých lékárníků
8. Český lékopis 1997 - doplněk 2000
9. Evropský lékopis, jeho význam a perspektiva
10. České lékárenství v letech 1918 - 1928
11. Znáte práva pacientů?
12. Léčivo a lék na poštovní známce
13. Rigorózní řízení
14. Seznam obecně závazných právních předpisů platných v oblasti zdravotní a sociální politiky České republiky k 31.7.2000
15. Farmaceutická společnost, evropský region, mezinárodní spolupráce

 
Problematika kombinace protiinfekčních léčiv

1
2
3
4
Výsledkem kombinace dvou protiinfekčních látek nemusí vždy vést ke snížení terapeutické hodnoty jednotlivých kombinovaných léčiv. Mnohdy kombinace antibiotik vede k efektivnějšímu zvládnutí infekce, s nižším výskytem nežádoucích účinků (kombinace antituberkulotik), s nižším rizikem rychlého nástupu rezistence (bezpečně prokázáno u kombinace antituberkulotik a kombinace amfotericinu s flucytosinem), či k rozšíření antimikrobiálního spektra (např. neomycin s bacitracinem, aminoglykosidy s linkosamidy) nebo zesílení antimikrobiálního účinku (např. synergické působení sulfamethoxazolu a trimetoprimu či betalaktámů s aminoglykosidy). Kombinace antibiotik jsou výhodné především u závažných smíšených infekcí a u imunokompromitovaných nemocných. Nevýhodou kombinací antibiotik na druhé straně může být zvýšené riziko vzniku přecitlivělosti na antimikrobiální léčiva, zvýšené riziko nežádoucích účinků jednotlivých antibiotik; zvýšené riziko kolonizace multirezistentními mikrooganismy; zvýšené riziko endotoxinové reakce; vysoká cena a falešný pocit bezpečí.

41/ skupina 1 skupina 2 synergismus (zstupci skupin v textu viz ve)
42/ skupina 2 skupina 3 antagonismus (zstupci skupin dtto)
43/ skupina 1 skupina 3 monost rozen spektra inku (zstupci skupin dtto)
44/skupina 2 skupina 4antagonismus (zstupci skupin dtto)
45/ aminoglykosidy peniciliny, cefalosporiny inaktivuje in vitro, nkdy hlavn pi vznamnm pokozen ledvin B zkracuje t1/2A
46/ peniciliny tetracykliny zcela nevhodn
47/penicilinymakrolidyzcela nevhodn
48/penicilinycefalosporinyzcela nevhodn

Tab. 3


1.2.2. kombinace protiinfekčního léčiva s jiným léčivem

49/ 8-hydroxychinolin ZnO ↓ inku A v masti, chelatace
50/ co-trimoxazol kyselina listov ↓ inku A
51/ erytromycin l. ↓ pH moi↓ inku A

Tab. 4


2. Interakce léčiv vedoucí ke změně účinků jiných než na infekční agens
Na úrovni makroorganismu se objevují nežádoucí interakce jednak proto, že jedna z interagujících složek je nadměrně kumulována, či se potencují nežádoucí účinky obou léčiv nebo se snižuje účinek léčiva ve sloupci B.
2.1. Zvýšení toxicity léčiv nebo zvýšená incidence výskytu nežádoucích účinků
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5.
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5.
Příkladem interakcí v této kapitole je např. kombinace cefalosporinů s metyltetrathiolozolethiovým postranním řetězcem (cefamandol, cefotetan, moxalaktam, cefoperazon...) s léky ovlivňujícími koaguabilitu (např. antiagregancia, antikoagulancia). Výsledkem pak je vyšší riziko krvácení, protože tyto cefalosporiny kompetují s vitaminem K při syntéze antikoagulačních faktorů. Vyšší riziko krvácení lze očekávat i při kombinaci p.o. antikoagulancií s antibiotiky, které ovlivňují mikrobiální flóru (potenciálně všechna širokospektrá antibiotika, preferenčně ta, která se hůře vstřebávají a širokospektrá antibiotika s enterohepatálním oběhem). Výhodou interakcí antibiotik s perorálními antikoagulancii je, že lze měřit pomocí INR jejich účinek a na základě toho pak upravovat dávkové schéma. Intenzita interakce závisí na deficitu vitaminu K, jehož obsah se v těle postupně s délkou podávání antibiotik ovlivňujících střevní flóru může snižovat, protože endogenní mikroflóra vitamín K produkuje. Diskutuje se o tom, jak je efektivní podpořit endogenní flóry konzumací jogurtů se živou kulturou. Pro úplnost dodávám, že některá antibiotika (především vyšší dávky karboxypenicilinů) mají zase antiagregační účinek, protože "obalí" destičky a zabrání jejich agregaci.
Jiným příkladem je kombinace léčiv s chloramfenikolem, imidazolovovými antimykotiky (zde takto označována i trioxazolová antimykotika) či erytromycinem. Tato protiinfekční léčiva jsou významní enzymatičtí inhibitoři. Z makrolidových antibiotik má erytromycin největší inhibiční potenciál. Částečně inhibičně působí však i roxitromycin a klaritromycin. U ostatních makrolidů se zdá (nebo nejsou o tom údaje), že neinteragují s cytochromem P456. Interakce na této úrovni mohou být závažné. Např. díky této interakci nadměrná kumulace nesedativních antiastmatik či cisapridu vede k prodlužování Q-T intervalu a u citlivějších lidí i ke vzniku arytmií.
Identifikace tohoto typu interakcí je většinou snadná. Vyžaduje pouze si uvědomit všechny farmakologické vlastnosti (především nežádoucí účinky) jak protiinfekčních léčiv tak i léčiv, se kterými se kombinují. Některé z interakcí jsou uvedeny v následujícím přehledu:

52/amfotericin digoxin ↑ ink B pro hypokalemii
53/amfotericin kortikoidy hypokalemie
54/amfotericin cyklosporinnefrotoxicita
55/amfotericin aminoglykosidynefrotoxicita
56/aminoglykosidy amfotericin potenciace nefrotoxickho inku
57/aminoglykosidy furosemid ↑ ototoxicity a nefrotoxicity
58/aminoglykosidy vankomycin potenciace nefrotoxickho inku
59/aminoglykosidy cis platina ↑ nefrotoxicity
60/aminoglykosidy cyklosporin ↑ nefrotoxicity
61/aminoglykosidy myorelaxancia blokda neurosvalov destiky - apnoe
62/aminoglykosidy NSAID ↑ nefrotoxicity
63/aminoglykosidy p.o. dikumaroly prodlouen protrombinovho asu
64/amoxicilin allopurinol ↑ vskyt vyrky (me zpsobovat i allopurinol)
65/ampicilin allopurinol ↑ vskyt vyrky
66/cefaloridin, cefalotinprobenecidmonost nefrotoxicity
67/cefamandol, cefotetanl. ovlivujc koaguabilitu↑ riziko krvcen
68/ciprofloxacin, enoxacintheofylin ↑ inku B
69/klindamycin, linkomycinl. blokujc neurosval. plotnkuapnoe nebo respiran paralza
70/klindamycin, linkomycintheofylin ↑ ser. koncentrac B (nen vznamn)
71/dapson trimetoprim↑ ser. koncentrac A i B (methemoglobinmie)
72/erytromycin karbamazepin nepodvat spolu (sten interakce i s klaritromycinem)
73/erytromycin, klaritromycincisaprid prodlouen Q-T intervalu, inhibice B, ostatn makrolidy nezkoueny
74/erytromycin klozapin, kortikoidy, cyklosporin↑ inku B, ostatn makrolidy takrolimus
75/erytromycin digoxin ↑ inku B (u cca 10 % ppad)
76/erytromycin, klaritromycinterfenadin, astemizol ↑ kardiotoxicity (ne azitromycin a diritromycin; inhibice)
77/erytromycin warfarin ↑ inku B (interakce nejist)
78/imidazoly, triazoly p.o. hypoglykemika ↑ inku B; inhibice
79/fluorochinolony antiarytmika prodlouen Q-T intervalu
80/fluorochinolony warfarin ↑ inku B (ne ofloxacin a spafloxacin)
81/ganciklovir myelosupresivn liva potenciace poruch krvetvorby
82/hexamin l. alkalizujc mo tvorba formaldehydu
83/imidazoly a triazolyp.o. antikoagulancia ↑ inku B
84/imidazoly a triazoly cisaprid ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu)
85/imidazoly a triazoly cyklosporin, takrolinus ↑ inku B
86/imidazoly a triazoly rifampin, rifabutin↑ inku B
87/imidazoly a triazoly midazolam ↑ koncentrace B, prodlouen sedace
88/imidazoly a triazoly sulfonarylov antidiabetika↑ inku B
89/imidazoly a triazoly fenytoin↑ inku B (u ketokonazolu a flukonazolu); potenciln snen konc. ↓ ketokonazolu
90/itrakonazol nesedativn antihistaminika↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175
91/itrakonazol statiny rhabdomyolza (nejist interakce)
92/itrakonazol digoxin ↑ koncentrace B
93/isoniazid karbamazepin, inhifenytoin↓ hladiny A (enzymov inhibice)
94/isoniazid rifampicin ↑ riziko hepatotoxicity
95/chloramfenikolcimetidinpotenciace tlumu kostn den - nen moc jist
96/chloramfenikol paracetamol ↑ nebo ↓ paracetamolu
97/chloramfenikol hydantointy ↑ toxicity B (nystagmus,ataxie)
98/chloramfenikol antikoagulancia (p.o.) ↑ rizika krvcen
99/chloramfenikol der. sulfonylaryl mooviny↑ inku B
100/ketokonazol nesedativn antihistaminika↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175
101/ketokonazol theofylin ↑ inku B; (nestudovn flukonazol, itrakonazol)
102/makrolidov antibiotikaergotismu (nebylo prokzno u vech, pesto se doporuuje opatrnost)
103/moxalaktam, cefoperazonl. ovlivujc koaguabilitu↑ riziko krvcen
104/metronidazolwarfarin ↑ inku B
105/norfloxacin theofylin ↑ inku B
106/primachin, chlorochindigoxinme ↑ plazmatick hladiny A
107/rifamycin, rifabutin mexiletin ↑ inku B
108/rifabutin itrakonazol ↑ hladiny A, riziko uveitidy
109/saquinaviratemizol, terfenadin, cisaprid↑ hladiny B (blok Q-T intervalu)
110/sulfonamidy, dapsonhydantointy potenciln riziko deficitu k. listov
111/sulfonamidy salicylty, analgetika, prokainmonost zkench alergickch reakc
112/sulfonamidy fenytoin ↑ inku B (ataxie, nystagmus)
113/sulfonamidyantidiabetika ↑ hladiny B (nejist interakce)
114/thiabendazol theofylin ↑ inku B
115/vankomycin antikoagulancia ↑ rizika krvcen
116/vankomycin kortikoidy ↑ hladiny B
117/zidovudinmyelosupresivn livapotenciace poruch krvetvorby

Tab. 5


2.2. Snížení nemikrobiologických účinků léčiv
Ač neúčinek léčiva je také jeden z typů nežádoucích účinků léčiv, rozhodl jsem se pro tuto kategorii výsledků kombinace dvou léčiv vytvořit vlastní kategorii. Protiinfekční léčiva mohou ovlivňovat farmakokinetické parametry současně podávaných jiných léčiv ve smyslu poklesu jejich biologické dostupnosti, snižování maximální dosažené koncentrace a zkracování biologického poločasu. Mechanismus takovéto interakce může být především na úrovni absorpce, enterohepatálního oběhu či enzymové indukce.
Např. významnými enzymovými induktory ze skupiny protiinfekčních léčiv jsou rifampicin, rifabutin a griseofulvin. Příkladem vlivu na enterohepatální oběh je ovlivnění střevní mikroflóry. Pokud antibiotika ovlivní endogenní florr (viz. kap. 2.1.) může být změněna farmakokinetika většiny p.o. kontraceptiv, které vyžadují bakteriální hydrolýzu konjugátů v tlustém střevě a posléze návrat účinné látky do organismu. Proto např. může způsobit současné podávání kontraceptiv a širokospektrých antibiotik selhání účinku perorálních kontraceptiv. O této skutečnosti, ač není tato interakce tak častá, by měly být pacientky užívající perorální kontraceptíva poučeny a pro jistotu používat v době antibiotické kůry i další ochranu proti otěhotnění.

118/ ciprofloxacin opity ↓ inku B (interakce nejist)
119/ chloramfenikol soli Fe a vit. B12 ↓ absorpce B
120/ griseofulvin p.o. kontraceptiva ↓ inku B (indukce)
121/ rifampicin, rifabutin fenobarbital, fenytoin ↓ inku B (indukce)
122/ rifampicin, rifabutin p.o. antikoagulanica ↓ inku B (indukce)
123/rifampicin, rifabutin p.o. kontraceptiva ↓ inku B (indukce)
124/rifampicin, rifabutin kortikoidy↓ inku B (nutnu zvit D - a 2x)
125/ rifamycin, rifabutin cyklosporin, takrolimus ↓ inku B (indukce)
126/ irokospektr ATB p.o. kontraceptiva monost ↓ inku B
127/ trimetoprim i.v. cyklosporin ↓ inku B

Tab. 6


3. Interakce s potravou a s alkoholem
Údaje o vlivu potravy a alkoholu jsou zajímavé i v oblasti protiinfekčních léčiv. Je nutno však mít na zřeteli, že původ těchto informací je často ještě méně věrohodný, než údaje o interakci léčiv. Přesto je dobré uvažovat i o těchto možnostech, protože jídlo může jak zvýšit, tak snížit terapeutickou hodnotu protiinfekčních léčiv. Potrava může ovlivnit biologickou dostupnost přímou interakcí léčiva se složkami potravy (např. kalcium a tetracykliny, vláknina a amoxicilin), ale též produkce žluči stimulovaná potravou je mnohdy nutná pro dobré vstřebávání některých léčiv (např. griseofulvin) či jídlem stimulované prodloužení doby setrvání léčiva v žaludku zlepší disoluci léčiva (např. ketokonazol).
Výsledky kombinace léčiv s alkoholem vycházejí z poznatků o biologických účincích alkoholu. Alkohol může indukovat enzymy, dilatovat cévy a dráždit GIT trakt (gastrotoxicita a hepatotoxicita), ale při abúzu může dokonce i tlumit metabolismus léčiv. Léčiva však kromě toho mohou ovlivňovat metabolismus alkoholu. Blokáda odbourávání acetaldehydu může vést k intoxikaci acetaldehydem (disulfiramový /u nás též antabusový/ účinek - tachykardie, zrudnutí, průjem). Zprávy, že alkohol snižuje účinek antibiotik nejsou plně potvrzeny, přesto vyhýbání se alkoholu v průběhu protiinfekční terapie by nemělo snižovat kvalitu života pacienta a pravděpodobně nepřispívá k léčivému procesu.

1
2
3
4