|
|
Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
|
Výsledkem kombinace dvou protiinfekčních látek nemusí vždy vést ke snížení terapeutické hodnoty jednotlivých kombinovaných léčiv. Mnohdy kombinace antibiotik vede k efektivnějšímu zvládnutí infekce, s nižším výskytem nežádoucích účinků (kombinace antituberkulotik), s nižším rizikem rychlého nástupu rezistence (bezpečně prokázáno u kombinace antituberkulotik a kombinace amfotericinu s flucytosinem), či k rozšíření antimikrobiálního spektra (např. neomycin s bacitracinem, aminoglykosidy s linkosamidy) nebo zesílení antimikrobiálního účinku (např. synergické působení sulfamethoxazolu a trimetoprimu či betalaktámů s aminoglykosidy). Kombinace antibiotik jsou výhodné především u závažných smíšených infekcí a u imunokompromitovaných nemocných. Nevýhodou kombinací antibiotik na druhé straně může být zvýšené riziko vzniku přecitlivělosti na antimikrobiální léčiva, zvýšené riziko nežádoucích účinků jednotlivých antibiotik; zvýšené riziko kolonizace multirezistentními mikrooganismy; zvýšené riziko endotoxinové reakce; vysoká cena a falešný pocit bezpečí. |
41/ | skupina 1 | skupina 2 | synergismus (zstupci skupin v textu viz ve) | 42/ | skupina 2 | skupina 3 | antagonismus (zstupci skupin dtto) | 43/ | skupina 1 | skupina 3 | monost rozen spektra inku (zstupci skupin dtto) | 44/ | skupina 2 | skupina 4 | antagonismus (zstupci skupin dtto) | 45/ | aminoglykosidy | peniciliny, cefalosporiny | inaktivuje in vitro, nkdy hlavn pi vznamnm pokozen ledvin B zkracuje t1/2A | 46/ | peniciliny | tetracykliny | zcela nevhodn | 47/ | peniciliny | makrolidy | zcela nevhodn | 48/ | peniciliny | cefalosporiny | zcela nevhodn | Tab. 3
1.2.2.
|
kombinace protiinfekčního léčiva s jiným léčivem |
49/ | 8-hydroxychinolin | ZnO | ↓ inku A v masti, chelatace | 50/ | co-trimoxazol | kyselina listov | ↓ inku A | 51/ | erytromycin | l. ↓ pH moi | ↓ inku A | Tab. 4
2.
|
Interakce léčiv vedoucí ke změně účinků jiných než na infekční agens |
|
Na úrovni makroorganismu se objevují nežádoucí interakce jednak proto, že jedna z interagujících složek je nadměrně kumulována, či se potencují nežádoucí účinky obou léčiv nebo se snižuje účinek léčiva ve sloupci B. |
2.1.
|
Zvýšení toxicity léčiv nebo zvýšená incidence výskytu nežádoucích účinků |
|
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5. |
|
Mechanismus kombinace může být různý (sumace stejných nežádoucích účinků, zesílení průniku k cílovým strukturám, nadměrná kumulace složek kombinace a vliv na endogenní flóru). Do této kapitoly patří i interakce látek alkalizujících moč (acetazolamid, NaHCO3, citrát sodný) s hexaminem, protože výsledkem jejich kombinace je uvolňování formaldehydu pokud se zvýší pH moči nad 5. |
|
Příkladem interakcí v této kapitole je např. kombinace cefalosporinů s metyltetrathiolozolethiovým postranním řetězcem (cefamandol, cefotetan, moxalaktam, cefoperazon...) s léky ovlivňujícími koaguabilitu (např. antiagregancia, antikoagulancia). Výsledkem pak je vyšší riziko krvácení, protože tyto cefalosporiny kompetují s vitaminem K při syntéze antikoagulačních faktorů. Vyšší riziko krvácení lze očekávat i při kombinaci p.o. antikoagulancií s antibiotiky, které ovlivňují mikrobiální flóru (potenciálně všechna širokospektrá antibiotika, preferenčně ta, která se hůře vstřebávají a širokospektrá antibiotika s enterohepatálním oběhem). Výhodou interakcí antibiotik s perorálními antikoagulancii je, že lze měřit pomocí INR jejich účinek a na základě toho pak upravovat dávkové schéma. Intenzita interakce závisí na deficitu vitaminu K, jehož obsah se v těle postupně s délkou podávání antibiotik ovlivňujících střevní flóru může snižovat, protože endogenní mikroflóra vitamín K produkuje. Diskutuje se o tom, jak je efektivní podpořit endogenní flóry konzumací jogurtů se živou kulturou. Pro úplnost dodávám, že některá antibiotika (především vyšší dávky karboxypenicilinů) mají zase antiagregační účinek, protože "obalí" destičky a zabrání jejich agregaci. |
|
Jiným příkladem je kombinace léčiv s chloramfenikolem, imidazolovovými antimykotiky (zde takto označována i trioxazolová antimykotika) či erytromycinem. Tato protiinfekční léčiva jsou významní enzymatičtí inhibitoři. Z makrolidových antibiotik má erytromycin největší inhibiční potenciál. Částečně inhibičně působí však i roxitromycin a klaritromycin. U ostatních makrolidů se zdá (nebo nejsou o tom údaje), že neinteragují s cytochromem P456. Interakce na této úrovni mohou být závažné. Např. díky této interakci nadměrná kumulace nesedativních antiastmatik či cisapridu vede k prodlužování Q-T intervalu a u citlivějších lidí i ke vzniku arytmií. |
|
Identifikace tohoto typu interakcí je většinou snadná. Vyžaduje pouze si uvědomit všechny farmakologické vlastnosti (především nežádoucí účinky) jak protiinfekčních léčiv tak i léčiv, se kterými se kombinují. Některé z interakcí jsou uvedeny v následujícím přehledu: |
52/ | amfotericin | digoxin | ↑ ink B pro hypokalemii | 53/ | amfotericin | kortikoidy | hypokalemie | 54/ | amfotericin | cyklosporin | nefrotoxicita | 55/ | amfotericin | aminoglykosidy | nefrotoxicita | 56/ | aminoglykosidy | amfotericin | potenciace nefrotoxickho inku | 57/ | aminoglykosidy | furosemid | ↑ ototoxicity a nefrotoxicity | 58/ | aminoglykosidy | vankomycin | potenciace nefrotoxickho inku | 59/ | aminoglykosidy | cis platina | ↑ nefrotoxicity | 60/ | aminoglykosidy | cyklosporin | ↑ nefrotoxicity | 61/ | aminoglykosidy | myorelaxancia | blokda neurosvalov destiky - apnoe | 62/ | aminoglykosidy | NSAID | ↑ nefrotoxicity | 63/ | aminoglykosidy | p.o. dikumaroly | prodlouen protrombinovho asu | 64/ | amoxicilin | allopurinol | ↑ vskyt vyrky (me zpsobovat i allopurinol) | 65/ | ampicilin | allopurinol | ↑ vskyt vyrky | 66/ | cefaloridin, cefalotin | probenecid | monost nefrotoxicity | 67/ | cefamandol, cefotetan | l. ovlivujc koaguabilitu | ↑ riziko krvcen | 68/ | ciprofloxacin, enoxacin | theofylin | ↑ inku B | 69/ | klindamycin, linkomycin | l. blokujc neurosval. plotnku | apnoe nebo respiran paralza | 70/ | klindamycin, linkomycin | theofylin | ↑ ser. koncentrac B (nen vznamn) | 71/ | dapson | trimetoprim | ↑ ser. koncentrac A i B (methemoglobinmie) | 72/ | erytromycin | karbamazepin | nepodvat spolu (sten interakce i s klaritromycinem) | 73/ | erytromycin, klaritromycin | cisaprid | prodlouen Q-T intervalu, inhibice B, ostatn makrolidy nezkoueny | 74/ | erytromycin | klozapin, kortikoidy, cyklosporin | ↑ inku B, ostatn makrolidy takrolimus | 75/ | erytromycin | digoxin | ↑ inku B (u cca 10 % ppad) | 76/ | erytromycin, klaritromycin | terfenadin, astemizol | ↑ kardiotoxicity (ne azitromycin a diritromycin; inhibice) | 77/ | erytromycin | warfarin | ↑ inku B (interakce nejist) | 78/ | imidazoly, triazoly | p.o. hypoglykemika | ↑ inku B; inhibice | 79/ | fluorochinolony | antiarytmika | prodlouen Q-T intervalu | 80/ | fluorochinolony | warfarin | ↑ inku B (ne ofloxacin a spafloxacin) | 81/ | ganciklovir | myelosupresivn liva | potenciace poruch krvetvorby | 82/ | hexamin | l. alkalizujc mo | tvorba formaldehydu | 83/ | imidazoly a triazoly | p.o. antikoagulancia | ↑ inku B | 84/ | imidazoly a triazoly | cisaprid | ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) | 85/ | imidazoly a triazoly | cyklosporin, takrolinus | ↑ inku B | 86/ | imidazoly a triazoly | rifampin, rifabutin | ↑ inku B | 87/ | imidazoly a triazoly | midazolam | ↑ koncentrace B, prodlouen sedace | 88/ | imidazoly a triazoly | sulfonarylov antidiabetika | ↑ inku B | 89/ | imidazoly a triazoly | fenytoin | ↑ inku B (u ketokonazolu a flukonazolu); potenciln snen konc. ↓ ketokonazolu | 90/ | itrakonazol | nesedativn antihistaminika | ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175 | 91/ | itrakonazol | statiny | rhabdomyolza (nejist interakce) | 92/ | itrakonazol | digoxin | ↑ koncentrace B | 93/ | isoniazid | karbamazepin, inhifenytoin | ↓ hladiny A (enzymov inhibice) | 94/ | isoniazid | rifampicin | ↑ riziko hepatotoxicity | 95/ | chloramfenikol | cimetidin | potenciace tlumu kostn den - nen moc jist | 96/ | chloramfenikol | paracetamol | ↑ nebo ↓ paracetamolu | 97/ | chloramfenikol | hydantointy | ↑ toxicity B (nystagmus,ataxie) | 98/ | chloramfenikol | antikoagulancia (p.o.) | ↑ rizika krvcen | 99/ | chloramfenikol | der. sulfonylaryl mooviny | ↑ inku B | 100/ | ketokonazol | nesedativn antihistaminika | ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) ne 175 | 101/ | ketokonazol | theofylin | ↑ inku B; (nestudovn flukonazol, itrakonazol) | 102/ | makrolidov antibiotika | | ergotismu (nebylo prokzno u vech, pesto se doporuuje opatrnost) | 103/ | moxalaktam, cefoperazon | l. ovlivujc koaguabilitu | ↑ riziko krvcen | 104/ | metronidazol | warfarin | ↑ inku B | 105/ | norfloxacin | theofylin | ↑ inku B | 106/ | primachin, chlorochin | digoxin | me ↑ plazmatick hladiny A | 107/ | rifamycin, rifabutin | mexiletin | ↑ inku B | 108/ | rifabutin | itrakonazol | ↑ hladiny A, riziko uveitidy | 109/ | saquinavir | atemizol, terfenadin, cisaprid | ↑ hladiny B (blok Q-T intervalu) | 110/ | sulfonamidy, dapson | hydantointy | potenciln riziko deficitu k. listov | 111/ | sulfonamidy | salicylty, analgetika, prokain | monost zkench alergickch reakc | 112/ | sulfonamidy | fenytoin | ↑ inku B (ataxie, nystagmus) | 113/ | sulfonamidy | antidiabetika | ↑ hladiny B (nejist interakce) | 114/ | thiabendazol | theofylin | ↑ inku B | 115/ | vankomycin | antikoagulancia | ↑ rizika krvcen | 116/ | vankomycin | kortikoidy | ↑ hladiny B | 117/ | zidovudin | myelosupresivn liva | potenciace poruch krvetvorby | Tab. 5
2.2.
|
Snížení nemikrobiologických účinků léčiv |
|
Ač neúčinek léčiva je také jeden z typů nežádoucích účinků léčiv, rozhodl jsem se pro tuto kategorii výsledků kombinace dvou léčiv vytvořit vlastní kategorii. Protiinfekční léčiva mohou ovlivňovat farmakokinetické parametry současně podávaných jiných léčiv ve smyslu poklesu jejich biologické dostupnosti, snižování maximální dosažené koncentrace a zkracování biologického poločasu. Mechanismus takovéto interakce může být především na úrovni absorpce, enterohepatálního oběhu či enzymové indukce. |
|
Např. významnými enzymovými induktory ze skupiny protiinfekčních léčiv jsou rifampicin, rifabutin a griseofulvin. Příkladem vlivu na enterohepatální oběh je ovlivnění střevní mikroflóry. Pokud antibiotika ovlivní endogenní florr (viz. kap. 2.1.) může být změněna farmakokinetika většiny p.o. kontraceptiv, které vyžadují bakteriální hydrolýzu konjugátů v tlustém střevě a posléze návrat účinné látky do organismu. Proto např. může způsobit současné podávání kontraceptiv a širokospektrých antibiotik selhání účinku perorálních kontraceptiv. O této skutečnosti, ač není tato interakce tak častá, by měly být pacientky užívající perorální kontraceptíva poučeny a pro jistotu používat v době antibiotické kůry i další ochranu proti otěhotnění. |
118/ | ciprofloxacin | opity | ↓ inku B (interakce nejist) | 119/ | chloramfenikol | soli Fe a vit. B12 | ↓ absorpce B | 120/ | griseofulvin | p.o. kontraceptiva | ↓ inku B (indukce) | 121/ | rifampicin, rifabutin | fenobarbital, fenytoin | ↓ inku B (indukce) | 122/ | rifampicin, rifabutin | p.o. antikoagulanica | ↓ inku B (indukce) | 123/ | rifampicin, rifabutin | p.o. kontraceptiva | ↓ inku B (indukce) | 124/ | rifampicin, rifabutin | kortikoidy | ↓ inku B (nutnu zvit D - a 2x) | 125/ | rifamycin, rifabutin | cyklosporin, takrolimus | ↓ inku B (indukce) | 126/ | irokospektr ATB | p.o. kontraceptiva | monost ↓ inku B | 127/ | trimetoprim i.v. | cyklosporin | ↓ inku B | Tab. 6
3.
|
Interakce s potravou a s alkoholem |
|
Údaje o vlivu potravy a alkoholu jsou zajímavé i v oblasti protiinfekčních léčiv. Je nutno však mít na zřeteli, že původ těchto informací je často ještě méně věrohodný, než údaje o interakci léčiv. Přesto je dobré uvažovat i o těchto možnostech, protože jídlo může jak zvýšit, tak snížit terapeutickou hodnotu protiinfekčních léčiv. Potrava může ovlivnit biologickou dostupnost přímou interakcí léčiva se složkami potravy (např. kalcium a tetracykliny, vláknina a amoxicilin), ale též produkce žluči stimulovaná potravou je mnohdy nutná pro dobré vstřebávání některých léčiv (např. griseofulvin) či jídlem stimulované prodloužení doby setrvání léčiva v žaludku zlepší disoluci léčiva (např. ketokonazol). |
|
Výsledky kombinace léčiv s alkoholem vycházejí z poznatků o biologických účincích alkoholu. Alkohol může indukovat enzymy, dilatovat cévy a dráždit GIT trakt (gastrotoxicita a hepatotoxicita), ale při abúzu může dokonce i tlumit metabolismus léčiv. Léčiva však kromě toho mohou ovlivňovat metabolismus alkoholu. Blokáda odbourávání acetaldehydu může vést k intoxikaci acetaldehydem (disulfiramový /u nás též antabusový/ účinek - tachykardie, zrudnutí, průjem). Zprávy, že alkohol snižuje účinek antibiotik nejsou plně potvrzeny, přesto vyhýbání se alkoholu v průběhu protiinfekční terapie by nemělo snižovat kvalitu života pacienta a pravděpodobně nepřispívá k léčivému procesu. |
|
|