|
|
Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
|
Nejrozsáhlejší randomizovanou dvojitě slepou studii srovnávající účinek Wobe-Mugosu a acykloviru podle pravidel GCP zveřejnil Billingmann (1995). Bylo zařazeno 192 pacientů. Hodnocení nemocných i podrobné sledování segmentálních bolestí a kožních projevů nemoci neprokázaly mezi oběma léčebnými způsoby žádný signifikantní rozdíl v účinnosti, snášenlivosti a nežádoucích účincích. U nás publikovala příznivé zkušenosti s enzymoterapií herpes zoster Benáková (1995). Doporučuje dávkování Wobe-Mugosu 3x5 tablet po dobu 7 dní, u komplikovaných případů až 21 dnů. Aplikace preparátu by měla být zahájena do 48 až 72 hodin od prvních příznaků. Zahájení léčby po této době je možné, nese však s sebou nebezpečí nižší účinnosti. |
|
Infekce virem herpes simplex |
|
Uvedené úspěchy v léčbě herpes zoster podnítily užívání enzymoterapie i u infekcí vyvolaných viry herpes simplex labialis i genitalis, EBV a dalšími viry. Chronická infekce EBV a CMV (které jsou také řazeny do skupiny herpesvirů) je často diagnostikována u pacientů s chronickým únavovým syndromem (CFS). Sami jsme získali příznivé zkušenosti s podáváním Wobenzymu u těchto pacientů a potvrzují je i četná kazuistická sdělení. |
|
SET v léčbě chronických virových hepatitid |
|
Závažným terapeutickým problémem jsou chronické virové hepatitidy typu B a zejména C, kde zatím není k dispozici očkování. Chronická hepatitida C se vyvíjí zhruba u 50 % infikovaných jedinců. Průměrně 20 % chronických hepatitid C pak přechází do jaterní cirhózy. Navíc viry hepatitidy C hrají významnou roli v rozvoji hepatocelulárního karcinomu. Lékem volby u chronických hepatitid B a C jsou v současné době interferony (INF) typu α. K terapii se nejčastěji používá rekombinantní INF-α2a, INF-α2b nebo přirozený lymfoblastoidní INF. U chronické hepatitidy B kolísá odpověď na léčbu INF od 20 do 50 %, ale trvalý užitek z léčby má přibližně jedna třetina léčených pacientů. K definitivnímu vyloučení HBsAg z organismu po léčbě INF dochází jen u 10 % pacientů. U chronické hepatitidy C je odpověď na léčbu vyšší (40-60 %), avšak nejméně polovina pacientů má po skončení léčby relaps onemocnění, takže trvalý efekt léčby se projeví asi u 20-25 % pacientů. Léčba INF musí být při dobré odpovědi dlouhodobá (12-18 měsíců), navíc není vhodná u všech pacientů s chronickými hepatitidami. |
|
Dlouhá léta trvá snaha vyvinout účinný lék ze skupiny virostatik, který by ovlivňoval původce virových hepatitid. V poslední době je užíván u hepatitidy C ribavirin. Současná aplikace s INF je účinnější než monoterapie. Léčba oběma těmito preparáty je ovšem velmi nákladná a má řadu nežádoucích účinků. U ribavirinu je to nejčastěji hemolytická anemie, u INF je to "flu like" syndrom, nechutenství, průjmy, zvracení, alopecie. Při laboratorním sledování se často prokáže leukocytopenie a trombocytopenie. Mohou se také vyskytnout tyreoiditidy a těžké depresivní stavy. |
|
Předpokládá se, že jedním z mechanismů poškozujících při chronické hepatitidě jaterní parenchym může být vyšší tvorba a omezená eliminace imunitních komplexů. Jednotlivé proteázy i jejich směsi obsažené v preparátech SET mohou zlepšit clearance cirkulujících imunitních komplexů, odstraňovat imunokomplexy fixované ve tkáních i blokovat tvorbu nových imunokomplexů. Bylo také prokázáno, že hydrolytické enzymy aktivují buňky fagocytárního systému (a zvyšují jejich schopnost fagocytovat), NK buňky a některé typy T lymfocytů, u kterých stupňují jejich cytotoxicitu a produkci některých cytokinů, které se uplatňují v obraně organismu proti virové infekci. Symptomy chronické hepatitidy jsou alespoň zčásti způsobeny autoimunitní reakcí. V té hrají významnou roli hyperaktivované autoreaktivní lymfocyty. Lehmann (1996) prokázal, že proteázy jsou schopné redukovat počet hyperaktivovaných T lymfocytů. |
|
Tyto nálezy iniciovaly klinickou studii, ve které byla hodnocena účinnost preparátu Phlogenzym ve srovnání s dalšími třemi terapeutickými modalitami - INFa, ribavirinem a podpůrnou léčbou (vitaminy a minerály). Do této otevřené randomizované pilotní klinické studie podle zásad GCP zařadili Stauder a Kabil (1997) celkem 80 pacientů ve věku nad 18 let s prokázanou hepatitidou C v chronické progresivní formě s anti HCV protilátkami a vysokou koncentrací protrombinu. Celková doba léčení byla 12 týdnů. Pacienti byli kontrolováni po 4 týdnech a byl sledován celkový bilirubin, AST, ALT, GMT, IgG, protrombin, ELFO proteinů a krevní obraz. Dále bylo hodnoceno sumární skóre z devíti klinických symptomů (nechutenství, nauzea, zvracení, únava, svědění, pavoučkovité névy, teplota, váha). |
|
Hladiny AST, ALT a GMT poklesly z evidentně patologických počátečních hodnot ve všech 4 terapeutických skupinách. Efekt ve skupině hepatoprotektiv byl pouze minimální a ve skupině ribavirinu jenom slabý. K podstatnému zlepšení došlo ve skupině léčené INFα a Phlogenzymem při každé kontrolní návštěvě. Pro lepší srovnatelnost byla bazální hodnota považována za 100 % a průměr tří následujících byl počítán jako procento ze základní hodnoty. Zlepšení sumárního skóre bylo zjištěno ve skupině ribavirinu, INFα i Phlogenzymu, kde bylo nejlepší. V této skupině také klesla virová nálož o 50 %. |
|
Imunonormalizační působení SET |
|
Jednotlivé enzymy i jejich kombinace ovlivňují pozitivně "oslabené" imunitní buňky. V in vitro pokusech z roku 1990 např. stupňovaly trypsin, chymotrypsin, papain i bromelain a jejich kombinace až 7krát vývoj a funkční aktivitu makrofágů a až 13krát aktivity NK buněk nemocných s nádory. V mononukleárech se zvyšují i některé cytokiny (TNFa, IL-1b, IL-6 a d). Pozitivně jsou ovlivněny i granulocyty, v nich, dochází k "respiračnímu vzplanutí" a vzestupu cytotoxické aktivity, stoupají i počty rozetujících T lymfocytů a aktivita ADCC. Část uvedených aktivit je vyvolána přímým působením proteáz na povrch imunitních buněk, část nepřímo: např. u zhoubných nádorů dochází k odblokování tlumivého působení imunitních komplexů a ke snížení vysokých koncentrací antiproteáz. |
|
V situacích, kdy se projevuje nadměrná aktivita imunitních buněk (při chronických zánětech a imunopatologických procesech), však enzymy jejich aktivity nejen dále nestupňují, ale tlumivě regulují. Lze to pokládat za další doklad normalizačního působení enzymoterapie. |
|
Patogenetické působení zvýšených koncentrací imunitních komplexů v cirkulaci i v tkáňových depozitech podmiňuje či provází mnoho chorob. Zvyšuje se tvorba a uvolňování vazoaktivních mediátorů, cytokinů a adhezních molekul, dochází k agregaci destiček a tvorbě fibrinu, vazbou na Fc receptory jsou tlumeny elementy MFS, nežádoucí následky má i aktivace komplementové kaskády. SET může normalizačně zasáhnout na řadě míst vzniklého bludného kruhu. Pokusy in vitro a na experimentálních modelech i četné klinické studie přesvědčivě ukázaly, že enzymy dokáží imunitní komplexy štěpit (a urychlit clearance fragmentů), omezovat jejich vznik, blokovat vazbu C1q, tlumit nadměrný vznik cytokinů a nadměrnou expresi adhezních molekul a dokonce i mobilizovat komplexy usazené v cévách a tkáních (Steffen a Menzel 1985, Kunze 1993). Cytokiny jsou nejvýznamnější "komunikační" podnětné i tlumivé buněčné signály na místní a oblastní úrovni, kde zajišťují optimální funkce souhrou pokynů nervstva, hormonů a imunity. Pokyny jsou přitom přesně regulovány protisměrnými cytokiny, membránovými i uvolněnými cytokinovými receptory, antiproteázami i proteázami. K poruchám dochází jak v případech, kdy signály jsou slabé (není jim "rozumět", chybějí předchozí informace nebo následná "vysvětlení", nadměrný aktivované nebo blokované cílové buňky chybně reagují), tak v případech, kdy pokyny jsou nadměrné ("příliš hlasité" nebo "zmatené", jak je tomu v zánětlivých ložiscích či při vzniku cytokinových polymerů). Taková situace nastává při většině imunopatologických chorob (např. RA, SLE, MS), při chronických zánětech, šoku, kachexii, masivní chemoterapii. |
|
SET může slabé signály zesílit, (při tom však nikdy nedochází k překročení fyziologické normy), a "vykolejenou" signalizaci potlačovat. Mezi mechanismy normalizačního působení patří proteolytické štěpení cytokinových polymerů, odštěpování receptorů pro cytokiny a modulace adhezních molekul a "aktivace" antiproteáz s rychlým odstraňováním navázaných cytokinů (Klaschka 1997). |
|
Adhezní molekuly se účastní všech fází imunitních procesů - migrace buněk, prezentace a rozpoznávání antigenů, tvorby protilátek i cytotoxických funkcí. V zánětu zajišťují interakce leukocytů s cévním endotelem a jejich vstup do patologického ložiska. Klíčové úlohy plní i při šíření primárních nádorů a vzniku metastáz. Některé adhezní molekuly představují i vstupní brány virů (ICAM-1 pro rinoviry, CD4 pro HIV). |
|
Defekty některých adhezních molekul podmiňují závažné poruchy imunity (LFA-1 - LAD), nadměrná exprese provází infekční a imunopatologické procesy (RA, SLE, MS, karcinomy, septický i traumatický šok). Ze současných léčebných postupů cílících k omezení nadměrné exprese lze uvést monoklonální protilátky, přívod odpovídajících ligand či "chimérických" molekul. Velmi perspektivní se ukazuje i systémová enzymoterapie, která moduluje in vitro i in vivo řadu klíčových adhezních molekul (Klaschka 1997). |
|
V pokusech in vitro odstraňoval bromelain z lidských T lymfocytů molekuly CD44, CD45R, E2/MIC2, CD6, CD7, CD8 a CD62L, v dalších byl prokázán pokles CD44-mediované adheze na endotel. Desserová (osobní sdělení) prokázala u 24 z 29 linií melanomových buněk při inkubaci s Wobenzymem snížení receptoru pro vitronektin, korelující v poklesem metastatického potenciálu. |
|
Kleef et al. (1996) potvrdili tlumivé působení enzymů na molekulu CD44 (interagující se solubilními produkty zánětu) a na L-selektin CD62L (operující v nejčasnějších fázích zánětlivého procesu) a tento selektivní zásah pokládají za významný mechanismus jejich protizánětlivého efektu. Naproti tomu exprese integrinů LFA-1 (CD11) a Mac-1 (CD18) a ICAM-1 a -2 na NK a CTL je enzymy zvyšována: to podle autorů pomáhá vysvětlit příznivé působení enzymoterapie na metastatický proces. |
|
SET je tradičně s úspěchem využívána u imunopatologických chorob, v jejich, patogenezi se uplatňuje autoimunitní reakce T lymfocytů: patří sem především MS, tyreoiditida, IDDM, CAH, některé GN a RA (Nouza a Wald 1994, Nouza a Krejčová 1996). Význam enzymoterapie se zvyšuje i proto, že pokusy o imunologické interference s patogenními T lymfocyty (monoklonální protilátky proti kritickým idiotypům, vakcinace peptidy TCR) i interference na úrovni MHC buněk prezentujících antigeny zatím nepřestoupily z teorie do praxe. |
|
Velmi povzbudivé jsou recentní výsledky skupiny z amerického Clevelandu, které na modelu MS - autoimunitní experimentální encefalomyelitidy - nejen prokázaly preventivní a léčebnou účinnost žaludeční sondou podávaného preparátu Phlogenzym, ale pootevřely i cestu k chápání zásahu enzymů. Klíčová složka Phlogenzymu - trypsin - snižoval na makrofágách a T lymfocytech in vitro expresi tří z 21 testovaných adhezních molekul - CD4, CD44 a B7-1. Tento selektivní efekt postačil signifikantně zvětšit práh aktivace autoimunitních T lymfocytů, zatím co "normální" T lymfocyty zůstaly ušetřeny (Lehmann 1996). |
|
|