Nežádoucí účinky a toxicita.

Aminoglykozidy se koncentrují v endolymfě vnitřního ucha a bu�kách renálních tubulů. Ototoxicita se objevuje u 0-47 % léčených a je podmíněna poškozením 8. hlavového nervu a statoakustického aparátu. Zpravidla se nejprve projeví poruchy rovnováhy (závratě) a tinnitus (pískání v uších). Ztráta sluchu postihuje nejprve vnímání tónů o vysoké frekvenci, později i frekvencí nízkých. Ototoxicita může být akutní (po vysoké dávce) z reverzibilní blokády kalciového proudu ve vlasových bu�kách. Může být napravena podáním kalcia, protože jde o kompetitivní antagonizmus mezi aminoglykozidy a kalciem. Chronická ototoxicita je přisuzována době expozice (AUC) a je až v 50 % ireverzibilní, nepředvídatelná, náhle a intenzivně se projevující po 5-7 dnech léčby. Častost postižení sluchu (kochleotoxicita) je u aminoglykozidů následující: neomycin > amikacin = kanamycin > tobramycin = gentamicin = streptomycin >netilmicin. Aminoglykozidy jsou také nefrotoxické pro svůj vliv na renální tubuly. Poškození bývá reverzibilní. Na neuromuskulární ploténce je vlivem aminoglykozidů blokováno uvol�ování acetylcholinu a zesiluje se účinek jak narkotik, tak i periferních myorelaxancií. Současné podání kolistinu, vankomycinu, furosemidu a kyseliny ethakrynové zvyšuje riziko nefrotoxicity, ototoxicity a neurotoxicity aminoglykozidů. Kontraindikace tvoří přecitlivělost na aminoglykozidy a myastenia gravis.

Původními zástupci jsou streptomycin a neomycin. Terapeuticky významnou skupinu tvoří novější a bezpečnější léky: gentamicin, isepamicin, amikacin a netilmicin. Používají se u závažných infekcí způsobených gramnegativními bakteriemi. V monoterapii se aminoglykozidy používají pouze u infekcí močových cest. Jinak se aplikují v kombinacích, většinou s betalaktamy. Při terapii aminoglykozidy je důležité dodržet nejkratší nutnou dobu podávání, a to 7 dnů.

Vzhledem k úzkému terapeutickému oknu aminoglykozidů, k možnosti ovlivnit jejich vylučování ledvinami v metabolicky nezměněné formě patologickým procesem a k relativně vysoké korelaci mezi plazmatickými koncentracemi a antibiotickým účinkem se doporučuje terapeutické monitorování plazmatických koncentrací aminoglykozidů. Během terapie je vhodné monitorovat jak maximální (Cmax - vzorek krve je odebírán 0,5 hodiny po ukončení infuze, kdy je ukončena fáze distribuce), tak i minimální plazmatické koncentrace (Cmin - tj. před další dávkou) - Tab. 7. Jejich interpretace je následující: vrcholová koncentrace (Cmax) přímo úměrně determinuje baktericidní a postantibiotický efekt. Údolní plazmatická koncentrace, tj. hodnota před následujícím podáním (Cmin) svým nárůstem zvyšuje riziko toxických účinků. Naopak, její nízká hodnota, by mohla signalizovat, že nebyly vytvořeny podmínky pro žádoucí baktericidní efekt. Z tohoto důvodu je rozsah Cmin empiricky vymezen (Tab. 7). Horní hranice Cmin predikuje možnost toxických účinků, dolní hranice Cmin predikuje účinek baktericidní.

Terapeutické koncentrace AG v plazmě při podávání dávky 3krát denně

Kontrola plazmatických koncentrací je potřebná zejména za současného patologického stavu, vedoucího k omezení glomerulární filtrace. Účelem je úprava dávkovacího schématu - individualizace terapie. Úpravu dávky je možno provést s využitím nomogramů založených na zjištění clearance kreatininu CLCR léčené osoby (CLCR těsně koreluje s CL aminoglykozidů). Přesnější predikci dávkovacího schématu nabízí individuální úprava dávkování, která vychází ze znalosti plazmatických hladin aminoglykozidů léčené osoby. Na jejich podkladě je možno vypočítat individuální farmakokinetické parametry a s využitím programů pro PC (MWPharm aj.) i individuální dávkovací schéma, tj. velikost dávky a interval mezi podáními. Jinou možností je pro predikci dávkování využít populační data předem získaná od většího počtu osob léčených aminoglykozidy. V posledních letech se doporučuje podávání aminoglykozidů 1krát denně (once daily - OD). Tím se rozumí podání celé denní dávky jednorázově. Předpokládanou výhodou je zesílený postantibiotický účinek (pro vysoké Cmax), nechybí-li současně leukocyty. Dosavadní metaanalýzy prokázaly, že toto dávkovací schéma mírně snížilo nefrotoxicitu (v důsledku sníženého ukládání aminoglykozidů v ledvinách, protože penetrace do buněk je saturabilní), neovlivnilo však ototoxicitu. V názoru, zda monitorovat plazmatické hladiny aminoglykozidů či nikoliv se odborníci liší. Někteří se domnívají, že u nemocných se zachovalou funkcí ledvin se monitorování nevyžaduje. Jiní jsou pro monitorování (dávkování OD neprokázalo významnou protekci proti toxickým účinkům). V tomto případě se nehodí kritéria hodnocení používaná pro intermitentní dávkování a doporučuje se farmakokinetická kontrola AUC (plocha pod křivkou plazmatických koncentrací) do poloviny intervalu mezi jednotlivými dávkami.

Obvyklé dávky aminoglykozidů

Gentamicin

Indikaci k jeho použití je septikémie, neonatální septická meningitida a další infekční nemoci CNS, infekce kostí, měkkých tkání a kůže, infekce GIT a žlučových cest, akutní pyelonefritida a prostatitida, endokarditida (obvykle v kombinaci s beta-laktamy).

Podává se nitrosvalově, případně nitro žilní infuzí (30-60 minut), dospělým i dětem 3-5 mg/kg/den ve 3 dílčích dávkách po 8 hodinách. Dětem do 2 týdnů věku se podávají 3 mg/kg každých 12 hodin; dětem ve věku 2 týdny až 12 let - 2 mg/kg každých 8 hodin. Při poruše funkce ledvin je nutno redukovat dávku: při CLCR 70-30 ml/min. 0,75-1,5 mg/kg každých 12 hodin, při CLCR 30-10 ml/min. 0,75-1,5 mg/kg každých 24 hodin, při CLCR 5-10 ml/min. 0,75-1,5 mg/kg každých 48 hodin. U nemocných v dialyzačním programu se po každé hemodialýze podává dospělým 1-1,75 mg/kg, dětem 2-2,5 mg/kg.

Netilmicin

Působí i na kmeny rezistentní na gentamicin. Podává se nitrosvalově, případně nitrožilní infuzí (60 - 120 minut), dospělým i dětem 4-6 mg/kg/den v jedné denní dávce nebo ve 2-3 dílčích dávkách po 12-8 hodinách. Novorozencům do 1 týdne věku se podávají 3 mg/kg každých 12 hodin, dětem starším 1 týdne pak 2,5-3 mg/kg každých 8 hodin. Při poruše funkce ledvin je nutno redukovat dávku: při CLCR 70-30 ml/min. 1,5-2,0 mg/kg každých 12 hodin, při CLCR 30-10 ml/min. 1,5-2,0 mg/kg každých 24 hodin, při CLCR 5-10 ml/min. 0,5-1,0 mg/kg každých 48 hodin. Po každé hemodialýze se podává dospělým 2 mg/kg, dětem 2-2,5 mg/kg.

Amikacin

Působí baktericidně i na kmeny, kde jiné aminoglykozidy selhávají. Podává se nitrosvalově, případně nitrožilní infuzí (20-40 minut), dospělým i dětem 15 mg/kg/den ve 2 dílčích dávkách po 12 hodinách. Při poruše funkce ledvin je nutno redukovat dávku: při CLCR 70-30 ml/min. 7,5 mg/kg každých 24-36 hodin, při CLCR 30-10 ml/min. 7,5 mg/kg každých 36-48 hodin, při CLCR 5-10 ml/min. 7,5 mg/kg každých 72 hodin. Po každé hemodialýze se podává dospělým 7,5 mg/kg, dětem 2-2,5 mg/kg.

Isepamicin

Podává se nitrosvalově, případně nitrožilní infuzí (30 minut), dospělým a dětem starším 16 dnů 8 mg/kg/den (u závažných infekcí 15 mg/kg) jednou denně. Při poruše funkce ledvin je nutno prodloužit dávkovací interval: při CLCR 40-20 ml/min. na 48 hodin, při CLCR 20-10 ml/min. na 72 hodin, při CLCR 5-10 ml/min na 96 hodin.

Neomycin

Používá se lokálně k výplachům, dále ve formě krémů a mastí. Roztoky neomycinu se mísí s bacitracinem nebo s polymyxinem. Tato forma podání skrývá nebezpečí senzibilizace a vzniku rezistence. Používá se v koncentraci 0,1-0,5% roztoku. Perorálně lze použít 6 g neomycinu ve 4-6 dílčích dávkách, podaných během 24 hodin pro dekontaminaci střeva před chirurgickým výkonem.

GLYKOPEPTIDOV� ANTIBIOTIKA

Jsou to baktericidní látky s hydrofilní molekulou. V současnosti se používají dva zástupci této skupiny: vankomycin a teikoplanin.