FARMACEUTICKÉ INKOMPATIBILITY V RECEPTUŘE MAGISTRALITER

Individuální příprava léčivých přípravků v lékárnách tvoří stále nedílnou součást lékárenské činnosti, i když dnes v značně omezené míře. Zatímco až do počátku 20. století byl výrobcem všech léků prakticky lékárník a měl v tomto směru naprosto monopolní postavení, kolem roku 1900 rozvíjející se farmaceutický průmysl začal pozvolna pronikat na lékárenský trh se svými průmyslově vyráběnými léčivy. Tak začaly být individuálně připravované léčivé přípravky (IPLP) vytěsňovány hromadně vyráběnými léčivými přípravky (HVLP), takže postupem času poklesla příprava v lékárnách z původních 100 % na současných asi 5 %. V ostatních evropských zemích tvoří IPLP 1 – 4 %. I přes stále klesající podíl magistraliter přípravků (MS) by si měl farmaceut za každých okolností umět při přípravě poradit, znát správný technologický postup, odhalit případné inkompatibility a navrhnout jejich řešení.  Lékárník se dnes k magistraliter přípravě sice příliš nedostane, jelikož se jí věnují v drtivé většině farmaceutické laborantky. Ale co když se laborantka zeptá na radu? Nebo – nedej bože – praktikant? Jsme si, lékárníci, při řešení inkompatibilit v receptuře magistraliter skutečně jistí, a jestliže ano, je náš navrhovaný postup řešení skutečně správný?

Individuální příprava léčiv není žádné „patlání“, jak si zřejmě někteří myslí, ale aplikovaná chemie. Neznáme-li základní fyzikálně-chemické vlastnosti jednotlivých látek (nejen léčivých, ale především těch pomocných - vždyť technologie léků je hlavně o pomocných látkách), pak jsme asi těžko schopni léčivý přípravek kvalitně připravit. Např. látka, kterou jsme úspěšně rozpustili, zpětně vykrystalizuje (z roztoků, z krémů), polotuhý přípravek se stal tekutým, aplikace suspenzní masti na pokožku pacienta se dá přirovnat k natírání malty apod.

Je poněkud obtížné zmínit na několika stránkách všechny možné inkompatibility, se kterými se může lékárník v receptuře setkat. Typů inkompatibilit* existuje celá řada. Kromě farmaceutických se vyskytují inkompatibility terapeutické, farmakodynamické apod. Tento článek bude zaměřen na inkompatibility farmaceutické. Definování je poněkud obtížné, ale mohli bychom je chápat jako jakýkoliv proces, jehož rychlost je neomezená a který ve svých důsledcích nežádoucím způsobem mění původní předpokládané nebo požadované chemické, fyzikální, technologicky prospěšné a někdy i farmakodynamické vlastnosti léčiva nebo léčivého přípravku.

Farmaceutických inkompatibilit je nepřehledná řada, tak jako existuje nepřeberné množství léčiv, vehikul a pomocných látek a pochopitelně jejich možných kombinací. V literatuře nalezneme většinou několik typů jejich třídění. V zásadě je můžeme rozdělit do dvou hlavních skupin, na chemické a fyzikální. Podrobnější rozdělení nalezne zájemce v doporučené literatuře uvedené v závěru.

Poznámka: Léčivé látky jsou v recepturách záměrně psány za použití jak tradičního latinského názvosloví, tak názvosloví mezinárodního (lékopisného) – toho je použito v případě, je-li léčivo oficinální v ČL 2002.

Řešení inkompatibilit můžeme chápat jako snahu o zajištění stability galenických přípravků. Zajištění stability není dle povahy přípravku pokaždé jednoduché, jelikož přípravky jsou v mnoha případech komplikovanými, vícesložkovými, nezřídka i vícefázovými soustavami léčiv. To je předpokladem pro vznik dalších reakcí chemického charakteru v dané soustavě (reakce probíhající vedle sebe, případně postupně za sebou). Důsledkem těchto nepřehledností je, že se lékárník (laborant) často uchyluje k empirické technologii, neodůvodnitelné a náhodné volbě postupu při přípravě či volbě dalších pomocných látek.

_________________________________________________________________

*) Výraz „inkompatibilita“ se odvozuje z lat. patibilis (snesitelný, snášející se), jehož základem je sloveso patior, pati, pasus sum (snášet, trpět) /mimochodem - výraz „pacient“ je odvozeno od stejného slovesa/. Předpony in- a com- dodávají slovu patibilis význam vzájemnosti: incompatibilis = vzájemně se nesnášející, nestálý. Inkompatibilita = vzájemná nesnášenlivost, vzájemné nepříznivé působení dvou nebo více činitelů

Právě stabilita individuálně připravovaného léčivého přípravku je jedním z důvodů jejich omezené použitelnosti. Dle pokynu SÚKL LEK-5 (Doporučené doby použitelnosti léčivých přípravků připravených v lékárně, s platností od 1.8.2000) vyplývá, že dobu použitelnosti IPLP určí lékárník podle charakteru léčivého přípravku a podle délky léčebné kůry – maximálně však na 1 měsíc; u pevných dělených lékových forem maximálně 3 měsíce. Je-li potřebné aplikovat lokální přípravek po dobu delší, než uvedený měsíc, je potřeba, aby lékař předepsal recept nový. Nevhodné je předepisování většího množství přípravku nebo dokonce více balení, jako např. u  následující masti:

1 Rp.

Ichtammoli                                   0,5

Canesten ung.                           20,0

Zinci oxidi                                     4,0

Acidi salicylici                                1,5

Tetracyclini hydrochloridi              0,5

Triamcinolon Léčiva ung.              5,0

Ung. lenientis                      ad  150,0

M.f. ung.

D.t.d. No II (duas)

D.S. zevně

Terapeutickou účinnost této „polypragmatické směsi“ nehodlám rozvádět do hloubky (poddávkování tetracyklinu, kombinace s kortikoidem i antimykotikem,…); věnujme pozornost pouze stabilitě tetracyklinu v oleokrémovém základu, která činí maximálně 14 dní, což, jak mám z praxe ověřeno, pacient nedodržuje a dokonce na doporučení lékaře (!!) aplikuje přípravek i více než 2 měsíce, se slovy: „Ale když ho mám v ledničce, tak se mi přece nezkazí…“ (!!!)

Možnosti řešení inkompatibilit můžeme rozdělit do následujících skupin:

1)     úprava technologického postupu bez jakýkoliv zásahů do složení předpisu,

2)     úprava nebo záměna účinných látek,

3)     úprava nebo záměna předepsaných korigencií,

4)     úprava nebo záměna předepsaného vehikula,

5)     úprava nebo záměna aplikační formy,

6)     úprava nebo záměna předepsaných pomocných látek, příp. přidání dalších pomocných nebo technických pomocných látek

Při řešení inkompatibilit je zapotřebí postupovat individuálně, s rozvahou, s vědomím odpovědnosti a také v souladu s příslušnými zákonnými pokyny. Dle platné vyhlášky č. 255/2003 Sb. může lékárník u IPLP připraveného dle lékařského předpisu, který by nesplňoval požadavky jakosti, bezpečnosti a účinnosti, provést úpravu receptu ve smyslu kvalitativní či kvantitativní změny léčivých nebo pomocných látek. Změnu léčivých látek provede jen po předchozí domluvě s předepisujícím lékařem. Obdobně by se postupovalo při změně aplikační formy (např. místo roztoku → dělené prášky) – opět po předchozí domluvě s lékařem. Vyhláška uvádí i možnost zlepšit vlastnosti léčivého přípravku použitím vhodných pomocných látek, aniž by byl lékárník povinen o tom informovat lékaře – změnu pouze vyznačí na předpisu.

Důležité je posoudit nutnost přidání protimikrobních přísad do přípravku, jednak vzhledem k použitelnosti konkrétního IPLP, tak s ohledem na lékovou formu (emulze typu v/o oproti o/v apod.) i na použitá léčiva, jelikož řada z nich má vlastní protimikrobní aktivitu (septonex, rivanol, oxid zinečnatý,…). Mějme na paměti nezanedbatelný alergizující potenciál protimikrobních látek a individuálně zvažme jejich přínos a riziko pro pacienta.

1.         ZÁKLADNÍ DĚLENÍ FARMACEUTICKÝCH INKOMPATIBILIT

1.1            INKOMPATIBILITY CHEMICKÉ

Jedná se o látkové změny; příčinou jsou chemické reakce různých typů, kdy se jednotlivé složky léku chemicky mění vlivem zevních podmínek, nebo dochází k reakcím mezi jednotlivými složkami navzájem.

Mezi nejčastější chemické inkompatibility patří iontové interakce.

Léčivé a pomocné látky dělíme na aniontové (anionaktivní), kationtové (kationaktivní) a neiontové (neiontogenní).

Mezi nejčastěji používané anionaktivní pomocné látky patří:

• polyakrylátové gely (Carbomera ČL 2002, syn. Carbopol 940)
• tragant, arabská guma, pektiny
• sodná sůl karmoxymethylcelulózy (Carmellosum natricum ČL 2002)
• Aerosil (Silica colloidalis anhydrica ČL 2002)

·         anionaktivní emulgátory – mýdla, alkylsírany (cetylsíran sodný, laurylsíran sodný,…), alkylsulfonany

Z léčivých látek lze zařadit např.:

• ichtamol (Ichtammolum ČL 2002)

·         kyseliny a jejich soli obecně (Phenobarbitalum natricum ČL 2002, Phenoxymethylpenicillinum kalicum ČL 2002 apod.)

Mezi nejčastěji používané kationaktivní  látky patří:

·         kvartérní amoniové baze („invertní mýdla“) – např. septonex (Carbethopendecinii bro- midum ČL 2002), ajatin, chlorid benzalkonia (Benzalkonii chloridum ČL 2002) apod.

·         zásady a jejich soli obecně (chloridy, bromidy – např. Ephedrini hydrochloridum ČL 2002, Papaverini hydrochloridum ČL 2002, lokální anestetika – Tetracaini hydrochloridum ČL 2002, Trimecaini hydrochloridum ČL 97, rivanol – Ethacridini lactas monohydricus ČL 2002 apod.)

Mezi nejčastěji používané neiontogenní látky patří:

• methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza
• škrob
• alkoholy, např. vyšší mastné alkoholy (cetylalkohol, cetylstearylalkohol)
• sorbitany – estery sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami (Span 20, Span 80,…)
• cyklické alkoholy (Cholesterol)
• estery glycerolu s vyššími alifatickými kyselinami (monoglycerid stearový – Glyceroli monostearas ČL 2002)

·         polysorbáty – polyoxyetylenétery esterů sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami (Tween 60, Tween 80,…)

1.2            INKOMPATIBILITY FYZIKÁLNÍ

Jde o stavové změny při přípravě a uchovávání léčivých přípravků nebo o obtížnost přípravy. Příčinami mohou být jak zevní vlivy (obalový materiál, okolní atmosféra, světlo, teplo), tak vzájemné působení složek dané soustavy, projevující se jako nerozpustnost, nemísitelnost, či jako změna  bodu tání, skupenství, konzistence.

Fyzikálně inkompatibilní je kombinace léčivé a pomocné látky, která je zpracována tak, že nevyhovuje požadovaným vlastnostem pro fyzikální vlastnosti jednotlivých složek nebo jejich směsí. Kromě absorpce se pokaždé jedná o viditelnou inkompatibilitu.

2.         POSTUPY PŘI ŘEŠENÍ FARMACEUTICKÝCH INKOMPATIBILIT

2.1            úprava technologického postupu bez jakýkoliv zásahů do složení předpisu

Mnohé obtíže se dokáží vyřešit jen prostou úpravou technologického postupu, čímž zabráníme např. vzniku nežádoucí sraženiny či zákalu, zamezíme či zpomalíme určité chemické reakce apod.

Při rozpouštění některých léčiv, zejména jejich směsí v tekutém parafínu, dochází k vzniku zákalu, přestože daná léčiva jsou sama o sobě v tekutém parafínu rozpustná. V předpisu

2 Rp.

Levomentholi                0,5

Camphorae racem.       0,5

Paraff. liq.             ad   50,0

dochází k zákalu, jestliže se nejprve mentol smísí s kafrem (vznikne nepravé eutektikum; pravá eutektická směs je pouze v poměru mentholu a kafru 36:64) a poté se přimísí tekutý parafín. Je potřeba každé léčivo rozpustit zvlášť zhruba v polovině tekutého parafínu a výsledné roztoky smísit.

Častým problémem je zapracování dehtů do tekutých pudrů a polotuhých topických přípravků. V receptu

3 Rp.

Picis lithantr.               1,0

Glyceroli 85%

Zinci oxidi

Talci                    aa   25,0

Aq. purif.            ad  100,0

je možno postupovat několika způsoby: 1. Prachové součásti se zpracují s glycerolem, naváží se dehet a po promísení se dováží voda do 100 g.; 2. K dehtu navážíme éter, po promísení přidáme směs oxidu zinečnatého a talku; dehet se na prachy adsorbuje, přičemž mísíme až do vyprchání éteru (technická pomocná látka – viz kap. 2.6). Vodnou fázi lze zahustit např. bentonitem, působí stabilizačně a vykazuje i mírnou emulgační aktivitu. Přidání dehtu do hotového tekutého pudru se nedocílí jeho jemného dispergování a je nutné použít solubilizátor (viz kapitola 2.6). Podobně u přípravku

4 Rp.

Picis lithantr.               3,0

Zinci oxidi

Talci                   aa   10,0

Vaselini            ad   100,0

je možné postupovat více způsoby: 1. Dehet smísíme s asi 5 - 10 g parafínového oleje (nikoliv roztavené vazelíny; dehty nutno zapracovávat do uhlovodíkových základů za pokojové teploty), přidá se směs prachů, dokonale se roztírá a po částech se dováží vazelína; 2. Prachy se zpracují s částí natavené vazelíny, po vychladnutí se přidá dehet, důkladně promísí a dováží se zbývající vazelínou. Adsorbovat dehet na prachy za pomocí éteru zde netřeba. Různé postupy vedou k odlišným barevným odstínům vzniklého přípravku (šedý, hnědý až černý) což však, je-li dehet jemně dispergován (tj. přípravek není „kropenatý“), nemá vliv na terapeutický účinek. Chceme-li dehet přidávat až nakonec, je nutné jej nejprve předmísit s vhodnou dispergační přísadou, např. polysorbátem 80.

2.2            úprava nebo záměna účinných látek

Receptů, které by se daly zařadit do této skupiny v posledních letech naštěstí značně ubylo. Mohli jsme se setkat s nepřeberným množstvím roztoků určených zejména k vnitřnímu užití častokrát s pochybným terapeutickým efektem obsahující aminophyllin, jodid draselný, bromisoval, fenobarbital, kodein a řadu dalších léčiv, nejlépe předepsaných  dohromady…V takovém případě se musel volit nejoptimálnější technologický postup, příp. zvolit záměnu lékové formy.

Dnes se častěji setkáme s případy, kdy se účinná látka nahradí léčivem se stejným nebo podobným farmakodynamickým účinkem, jako např. v předpisu:

5 Rp.

Tannini                           5,0

Methylcellulosi               1,0

Helianthi ol. raffin.       10,0

Zinci oxidi                    10,0

Talci                            10,0

Propylenglycoli            15,0

Aq. purif.             ad   100,0

Tanin je inkompatibilní s methylcelulózou i oxidem zinečnatým, kdy dochází ke vzniku rychle tvrdnoucích zinečnatých solí taninu. Oxid zinečnatý se nahradí oxidem titaničitým nebo v lékárnách častější bílou hlinkou (Kaolinum ponderosum), methylcelulóza karboxymethylcelulózou nebo aerosilem (místo vody se použije 5% roztok aerosilu). Postupů přípravy může být několik. Pro vyhovující suspenzi je ale vhodné, aby se olej nepřidával jako poslední.

Jiným příkladem je roztok chlorovodíku v kombinaci s pepsinem, sloužící jako acidum:

6 Rp.

Acidi hydrochlorici dil.          30,0

Pepsini (ČSL 4)                   15,0

Sirupi aurantii                     50,0

Aq. purif.                     ad  500,0

Pepsin je v silně kyselém prostředí (< 0,8) inaktivován, pro jeho aktivitu je optimální pH 1,5 - 3. Z těchto důvodů množství kyseliny chlorovodíkové ve směsi s pepsinem nesmí překročit koncentraci 0,5 %, což přibližně odpovídá množství 5g zředěné (=10%) HCl ve 100 g přípravku. Optimální koncentrace je 0,25 % HCl. V předpisu (6) je její výsledná koncentrace asi 0,6 %, tudíž je potřeba upozornit lékaře a snížit množství kys. chlorovodíkové (na 12 – 15 g 10% HCl). Trvá-li lékař na její vyšší výsledné koncentraci, je nutné podat pepsin zvlášť.

Poznámka k přípravě: Za nejoptimálnější se dá považovat následující postup: Nejprve se naváží kys. chlorovodíková, přidá se vypočítané množství vody, pomerančový sirup a naposledy pepsin (pepsin tak vykazuje vyšší aktivitu, než když se kyselina do zředěného roztoku pepsinu a sirupu přidá jako poslední). Roztok se nefiltruje přes filtrační papír, jelikož se ruší účinek pepsinu (ten je nabit kladně, celulóza záporně). Je nezbytné uchovávání v chladnu, temnu a před upotřebením přípravek protřepat. Příslušné množství (obvykle polévková lžíce) pak zředit vodou a pít brčkem, aby nedošlo k poleptání zubní skloviny.