Vydavatel: MEDON s.r.o.
Havelská ul. 14, Praha 1
e-mail: office@medon.cz
web: http://www.medon.cz
ON-LINE OBSAH:
OBSAH 2000/2001:
Autorský kolektiv
Předmluva
Úvod
1. Poradenství:
Samoléčení
Malárie
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění
Pneumokoková systémová onemocnění a možnosti ochrany před nimi
Psoriáza
Sjögrenův syndrom
Tinea pedis, tinea unquium
Tuberkulóza
Virová hepatitida
2. Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
3. Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
4. Veterinární farmacie
5. Přehled recepturních zkratek
6. Latina v současné farmaceutické praxi
7. Z receptářů starých lékárníků
8. Český lékopis 1997 - doplněk 2000
9. Evropský lékopis, jeho význam a perspektiva
10. České lékárenství v letech 1918 - 1928
11. Znáte práva pacientů?
12. Léčivo a lék na poštovní známce
13. Rigorózní řízení
14. Seznam obecně závazných právních předpisů platných v oblasti zdravotní a sociální politiky České republiky k 31.7.2000
15. Farmaceutická společnost, evropský region, mezinárodní spolupráce

 
Problematika kombinace protiinfekčních léčiv

1
2
3
4
Úvod
Výsledkem interakce protinfekčních léčiv mezi sebou nebo s jinými léčivy může být na jedné straně zvýšení terapeutické hodnoty jedné nebo obou kombinovaných léčiv (např. kombinace antituberkulotik, nebo kombinace betalaktámových antibiotik s probenecidem). Na druhé straně výsledkem kombinace těchto léčiv může být snížení terapeutické hodnoty jednotlivých složek kombinace. Samozřejmě třetí možností je, že kombinace neovlivní terapeutickou hodnotu jednotlivých léčiv. U protiinfekčních léčiv pod snížením terapeutické hodnoty rozumíme především snížení jejich účinku na infekční agens nebo zvýšení jejich toxických účinků. Snížení protiinfekčního účinku může být dosaženo jednak snížením koncentrace účinné látky v místě infekce nebo přímou inaktivací antimikrobiálního účinku. Důsledky takovýchto interakcí bývají obvykle klinicky závažné u infekcí smrtících nebo invalidizujících, kde obvykle vyžadujeme rychlý a předpovídatelný nástup a trvání účinku protiinfekčního léčiva. U infekcí nesmrtících ani neinvalidizujících (klinicky méně závažné infekce), mnohdy i s možnou spontánní úzdravou bývá negativním důsledkem interakce obvykle zpomalení hojení a nebo přispění k časnějšímu rozvoji nástupu rezistence. Lze tedy říci, že všechny interakce protiinfekčních léčiv, které vedou k negativnímu vlivu na jejich terapeutickou hodnotu, jsou nežádoucí a snažíme se jim v maximální míře vyhnout.
Doklady o rizicích kombinace jsou však limitované, protože ve většině případů (tak jako u jiných interakcí) jsou poznatky o nich mnohdy jen na úrovni kazuistik a jen v málo případech jsou potvrzeny analytickými studiemi přímo průkazem z klinických randomizovaných sledování.
V našem přehledu dodržíme standardní rozdělení. Ve sloupci A (první zleva) bude konkrétní protiinfekční lék nebo skupina léčiv a ve sloupci B (druhý zleva - u některých kapitol může tento sloupec chybět, pokud v záhlaví bude jasně uveden charakter interagující substance), bude jiné léčivo. Ve třetím sloupci pak jsou uvedeny poznámky k mechanismu nebo výsledku interakce. Text jsme podle typu interakcí rozdělili na skupiny (interakce léčiv vedoucí k změně protiinfekčního účinku, interakce léčiv vedoucí ke změně účinků jiných než na infekční agens, interakce s potravou a s alkoholem, interakce léčiv zvyšujících terapeutickou hodnotu a klinicky nevýznamné interakce).
Z důvodů velké rozsáhlosti této kapitoly nejsou uvedeny všechny možné kombinace u všech protiinfekčních látek, se kterými můžete přijít do styku. Při tom, jak bylo uvedeno v prvním článku seriálu o interakcích, je nutno při práci s interakcemi poznat mechanismus, klinickou závažnost, výskyt, klinické projevy a způsoby eventuelního řešení takové interakce. Nejen naše, ale i další léková centra jsou připravena Vám pomoci doplnit tyto mezery, který předložený článek není schopen v písemné formě opublikovat. Pokud máte s nějakou kombinací léčiv nejasnosti, obraťte se na tato centra. Společným řešením si zafixujeme poznatky o tom, jak k dané kombinaci příště přistupovat a jak ji řešit. Umět interakci řešit u konkrétního pacienta je víc, než jen upozornit na riziko interakce a vyžaduje farmakologické, farmakoterapeutické a medicínské znalosti o nosologické jednotce a daných léčivech.
1. Interakce léčiv vedoucí k změně protiinfekčního účinku
1.1. Farmakokinetické interakce
Farmakokinetické interakce se mohou vyskytnout klasicky na úrovni vstřebávání, distribuce a eliminace. Nejčastěji se setkáváme s mechanismem vlivu na vstřebávání a eliminaci.
1.1.1. na úrovni absorpce
Interakce na úrovni vstřebávání mohou ovlivnit především rychlost absorpce (ka) nebo biologickou dostupnost (F) a u léčiv s enterohepatálním oběhem i biologický poločas. Na úrovni vstřebávání může docházet k interakcím buď v případě, že léčiva se v GIT ovlivní nebo léčivo systémově ovlivní GIT. V případě lokálního působení může být absorpce ovlivněna v případě, že se obě léčiva v GIT setkají a vytvoří nevstřebatelné komplexy či jedno léčivo svou lokální přítomností v GIT ovlivní pH daného kompártmentu GIT, či interaguje s enzymy a jinými složkami GIT, které jsou nutné pro vstřebávání druhého léčiva. Tuto alternativu z praktického důvodu je nutno si uvědomit, protože na rozdíl od případů, kdy léčivo systémově ovlivňuje vstřebávání (např. ovlivněním sekrece protonu, trávicích enzymů či stav motility GIT) jsme u lokálních interakcí schopni vyřešit jejich negativní vliv na terapeutickou hodnotu tak, že podáme léčiva odděleně s časovým odstupem. Doporučuje se dvouhodinový odstup mezi podáním jednotlivých léčiv.
Příkladem uvedených typů lokálních interakcí je např. chelatační schopnost fluorochinolonů, která má dopad asi na 22 - 76 % nemocných, pokud současně užívají léčiva obsahující některé kationty. Efekt je nejvyšší u kationtů Al a Mg, ale je znám i u kationtů Ca, Fe a Zn. Chelatační účinky jsou dlouho známy i u tetracyklinů. Jiným mechanismem, který má však podobné řešení interakce, je absorpce antibiotika na povrch jiného léčiva nebo lokální ovlivnění pH žaludku přítomností nesystémového antacida (např. disoluce cefpodoximu, či ketokonazolu se snižuje v alkalickém prostředí).
Příkladem systémového účinku na absorpci je např. vliv antiulcerotik na pH žaludku a tím snížení disoluce např. ketokonazolu. V tomto případě interakci ovšem časovým posunem v podání obou léčiv vyřešit nemůže. Na úrovni GIT v některých případech však ani neznáme mechanismus interakce (např. cimetidinu s ampicilinem acimetidinu s co-trimoxazolem).
Na úrovni GIT v některých případech však ani neznáme mechanismus interakce (např. cimetidinu s ampicilinem acimetidinu s co-trimoxazolem).

1/ ampicilin cimetidin ↓ biologické dostupnosti
2/ ampicilin digoxin ↓ vstřebávání B
3/ antibiotika anticholinergika ↓ absorpce
4/ azitromycin antacida ↓ biologické dostupnosti A
5/ cefaklor Maalox aj. anatacida s Al a Mg↓ biologické dostupnosti A
6/ cefuroxim axetil ranitidin, NaHCO3 ↓ biologické dostupnosti A
7/ cefpodoxim proxetil Maalox; famotidin ↓ biologické dostupnosti A
8/ co-trimoxazol cimetidin ↓ biologické dostupnosti
9/ co-trimoxazol kaolin, pektin ↓ biologické dostupnosti A
10/ doxycyklinantacida; sucralfát ↓ biologické dostupnosti A
11/ doxycyklin kovy (Al; Mg; Fe; Zn; Ca; Bi)↓ biologické dostupnosti A
12/ doxycyklin NaHCO3↓ absorpce A; eliminace A↑
13/ erytromycin alkohol ↓ vstřebávání A (interakce nejistá)
14/ erytromycinantacidaprodloužení absorpce A, nemění F
15/ ethambutol antacida (Al)↓ absorpce A
16/ fluorochinolony antacida; sukralfát ↓ biologické dostupnosti A
17/ fluorochinolony kovy (Al; Mg; Fe; Zn; Ca)↓ biologické dostupnost A
18/ griseofulvinfenobarbital ↓ absorpce A,B vliv na peristaltiku
19/ isoniazid antacida s Al ↓ biologické dostupnosti A
20/ itrakonazol didanosin pufr B ↑ pH žaludku!!
21/ itrakonazol, ketokonazolH2 blokátory↓ biologické dostupnosti A (flukonazol není ovlivněn)
22/ linkomycin cyklamát sodný ↓ absorpce
23/ linkomycin kaolin ↓ absorpce, ale ne klindamycin
24/ ketokonazol didanosin pufr B ↑ pH žaludku!!
25/ nitrofurantoin antacida; soli Mg ↓ absorpce A
26/ primachin, chlorochin antacida (Mg, Al) ↓ biologické dostupnosti
27/ tetracykliny 1.gen. antacida; sukralfát ↓ biologické dostupnosti A
28/ tetracyklininy kovy (Al; Mg; Fe; Zn; Ca)↓ biologické dostupnosti A

Tab. 1


1.1.2. na úrovni eliminace
Výsledkem interakce na úrovni eliminace může být změna biologického poločasu a změna clearance léčiva. Výsledkem pak bývá nadměrná, nebo nedostatečná kumulace léčiva. V této kapitole, kde řešíme interakční ovlivnění protiinfekčního účinku je aktuální především nedostatečná kumulace léčiva. Teoreticky je možno interakci vyřešit úpravou dávkového schématu. Pokud u látky není možné monitorovat její hladiny či účinek, pak je tato metoda velmi nepřesná a snažíme se jí obejít alternativními léčivy. Častou příčinou zvýšení clearance je především indukce enzymů. Indukce enzymů ovšem nemusí být nastartována při každém podání enzymového induktoru. Je to otázka dávky, délky podávání a individuálních vlastností pacienta, které rozhodnou o velikosti indukce enzymů. Nejběžnějšími induktory jsou starší antiepileptika (ale ne např. lamotrigin, kyselina valproová) a rifampicin a rifabutin. Rifabutin má menší vliv na indukci a především autoindukci.

29/ dapson rifampicin ↓ hladin A; indukce
30/ doxycyklin barbituráty↓ t1/2 A
31/doxycyklin karbamazepin↓ t1/2 A
32/ doxycyklin hydantoináty↓ t1/2 A
33/ griseofulvin barbituráty ↓ sérových a plazmatických koncentrací A; indukce
34/ imidazoly a triazoly rifampicin ↓ hladin A; indukce (ne u rifabutinu)
35/ itrakonazol, ketokonazolfenytoin ↑ účinku B u ketokonazolu; ↓ hladiny A snad i u ketokonazolu; indukce pro A, inhibice pro B
36/ isoniazid kortikosteroidy ↓ hladiny A, (nejistá interakce, neznámý mechanismus)
37/ ketokonazol rifampicin↓ A (enzymová indukce) i B (pokles absorpce)
38/ ketokonazol isoniazid ↓ A
39/ mebendazol antikonvulziva ↓ hladin A; indukce
40/ saquinavirrifampicin, rifabutin

Tab. 2


1.2. Farmakodynamické interakce
1.2.1. kombinace dvou protiinfekčních látek
U některých antibiotik je prokázáno dokonce in vitro, že vzájemně snižují svůj protiinfekční účinek (viz kyselina nalidixová a furantoin). Výsledek kombinace dvou antibiotik lze orientačně odhadnout na základě schematického rozdělení antibiotik do čtyř skupin. Podle rychlosti nástupu a intenzity vlivu na mikroorganismy rozdělujeme antibiotika do čtyř skupin (skupina 1 - aminoglykosidy, peptidy; skupina 2 - peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenémy; skupina 3 - chloramfenikol, tetracyklin, makrolidy, linkosamidy, glykopeptidy; skupina 4 - sulfonamidy). První dvě skupiny jsou bakteriocidní a druhé bakteriostatické. Pravidla kombinace mezi nimi jsou pak uvedena v následujícím přehledu.

1
2
3
4