SOLUTIO

Cannabis sativa L. var. indica - zdroj terapeuticky využitelných látek

Receptory CB1 jsou transmembránové receptory spjaté s G_i/o-proteinem, brzdí aktivitu adenylátcyklasy, potažmo tvorbu cyklického AMP v závislosti na dávce a stereoselektivitě agonisty, modulují aktivitu vápníkových, draslíkových a sodíkových iontových kanálů. Protein spjatý s receptorem je schopen vázat nukleotidy odvozené od guaninu (GTP,GDP). V těle se vyskytují tři typy takovýchto receptorů, jedním z nich je G_i/o, jehož aktivace vede k inhibici adenylátcyklasy, snížení produkce cAMP, zvýšení propustnosti pro draselné ionty a snížení prostupnosti pro vápenaté ionty. Sekvence aminokyselin CB1 receptoru se shoduje s terciární strukturou receptorů spjatých s G-proteinem. Poměrně rychle byla zjištěna i primární struktura, tedy sekvence aminokyselin, CB1 receptoru v lidském mozku. Při porovnání se strukturou receptoru u krys najdeme 97,3% shodu, přičemž transmembránová část je totožná. Receptor je tvořen sedmi transmembránovými doménami a má extracelulární N- a intracelulární C-konec, najdeme zde mnoho míst potencionální glykosylace. Tyto receptory byly nalezeny ve vysoké koncentraci především v tkáních mozku, a to hlavně v bazálních gangliích (BG), malém mozku, hipokampu, limbickém systému, hypothalamu a kůře. Kromě toho byly dokázány v leukocytech, v neuronech, ve varlatech, slezině, některých endokrinních žlazách, v oblasti reprodukčního, gastrointestinálního a vylučovacího traktu. Koncentrace CB1 receptorů v periferních tkáních je značně menší než v CNS, to ale neznamená, že jsou periferní CB1 receptory méně důležité.

Vysoká koncentrace receptorů v oblasti bazálních ganglií může mít vztah k protikřečovému účinku agonistů, vazba na receptory v oblasti substantia gelatinosa může být základem analgetického působení a v oblasti hipokampu příčinou ovlivnění krátkodobé paměti. Některé CB1 receptory se vyskytují na nervových zakončeních, kde po aktivaci modulují uvolnění neurotransmiteru.

Mnohem větší afinitu k CB1 receptorům mají psychoaktivní kanabinoidy v porovnání s nepsychoaktivními. Hustota receptorů v CNS je mnohem větší v oblastech spjatých s mechanismy učení a paměti, než např. v oblasti mozkového kmene. Předpokládá se, že nízká koncentrace v místě, kde jsou soustředěny životně důležité funkce, může být vysvětlením nápadně malé letality po předávkování THC. Způsob jejich rozmístění je blízký uspořádání dopaminových D1 receptorů, což navozuje domněnku, že mezi kanabinoidním a dopaminovým systémem by mohl existovat určitý vztah.

Receptory CB2: Primární struktura CB2 receptorů také odpovídá struktuře receptorů spjatých s G-proteinem. Tyto receptory vykazují 68% shodu s CB1 receptory v transmembránové oblasti a pokud bychom hodnotili identitu celého proteinu, došli bychom k 44% shodě. CB2 receptory byly nalezeny jen mimo mozek, především na buňkách imunitního systému (slezina, mandle, thymus, krevní buňky...).

Farmakokinetika

Biologická dostupnost THC byla sledována po inhalační absorpci, tj. kouření marihuanových cigaret, podávání per os, po aplikaci per rectum, pomocí aerosolů, očních kapek, intravenózních injekcí.

Absorpce THC při kouření marihuanových cigaret je velice rychlá. Systémová biodostupnost po vykouření cigarety marihuany leží v rozmezí 2 až 56 %. Variabilita je podmíněna několika faktory: asi 30 % až 50 % THC může být pyrolizováno, určité množství zůstane v cigaretě. Důležitým faktorem ovlivňujícím výslednou hladinu v plazmě je technika kouření a zkušenosti kuřáků. Z výsledků studií Lindgrena a spol. a Ohlssona a spol. vyplývá, že u silných kuřáků je absorpce vyšší než u lehkých, což je dáno vyšší efektivitou kouření zkušenějších jedinců. Inhalace 10 až 20 mg THC vede po 3 minutách k maximálním plazmatickým hladinám 100 až 150 ng.ml^-1. Koncentrace asi po hodině rychle poklesne na 10 až 15 ng.ml^-1 a po 4 hodinách na 3 až 4 ng.ml^-1 . Účinek se projeví během několika sekund a dosáhne maxima za 15 až 30 minut, kdy je také dosažena maximální hladina v mozku. Jednu až dvě hodiny se hladina udržuje na plato fázi a pak klesá. Celkový psychický účinek trvá 2 až 4 hodiny. Zrychlení srdeční činnosti, které je doprovodným jevem, odezní výrazně rychleji.

Při podání per os je biologická dostupnost silně lipofilního THC asi 5 až 10 %. Simultánním podáním lipofilního nosiče, díky zlepšení intestinální resorpce, může být zdvojnásobena. Po orálním podání nastupuje účinek (podle subjektivních pocitů) zřetelně později než po inhalaci. Projevuje se až po 30 až 60 minutách, po 1 až 3 hodinách dosáhne maxima a trvá 6 až 8 hodin.

Rektální aplikace byla zkoušena proto, že při inhalačním a perorálním podání dochází k nestandartní biologické dostupnosti. Jako čípkový základ byl většinou použit Witepsol H-15, THC ve formě esterových prolátek, konkrétně hemisukcinátu. THC- hemisukcinát nebyl v plazmě detekován, došlo tedy k hydrolýze na účinný THC. Ve studii bylo šesti lidem podáno 2,5 mg THC -hemisukcinátu ve formě čípků 2x denně po dobu tří dnů a stejná dávka byla podávána orálně. Aplikace per rectum se ukázala výhodná, protože

dostatečně rychle bylo (je) dosaženo terapeutické hladiny

hladina v krvi je udržena dostatečně dlouho, takže může být použito dávkování 1-2x denně

biologická dostupnost u člověka je dobrá

jedná se o snadno aplikovatelnou lékovou formu

aplikační cesta je vhodná i pro pacienty stižené nauzeou a zvracením

hladiny v plazmě jsou závislé na podané dávce

Po absorpci jsou THC a jeho metabolity z 97 % vázány na proteiny krevní plazmy. Asi 60 % se váže na lipoproteiny o nízké hustotě, přibližně 9 % na krevní buňky, zbytek na albumin. Hlavní metabolit THC, 11-hydroxydelta-9-THC, je vázán ještě silněji, volného zůstává jen 1 % .

Kanabinoidy penetrují především do jater, srdce, plic, střeva, ledvin, sleziny, prsní tkáně, do kůry nadledvin, štítné žlázy, podvěsku mozkového, prostupují placentou a přestupují do mateřského mléka. Méně než 1 % podaného množství přestupuje hematoencefalickou bariérou. Po určité době dochází k redistribuci. Po 72 hodinách byla hlavní depozita nalezena ve slezině a tukové tkáni.

Po distribuci je THC z 95 % metabolizován v játrech, zbylé metabolické pochody se odehrávají v plicích a ve střevě. Díky mikrozomální hydroxylaci je THC v játrech přeměněn na 11-hydroxy-delta-9-THC, který především po per os podání přispívá v relevantním rozsahu k farmakologickému účinku. Tato látka je dále alkohol dehydrogenasou přeměněna na neaktivní 11-nor-9-karboxy-delta-9-tetrahydrokanabinolovou kyselinu (THC-COOH). Kromě těchto hlavních metabolitů THC vznikají další polární produkty, které podléhají konjugaci, většinou na glukuronidy a sulfáty.

Pokles hladiny THC v plazmě je exponenciální, biologický poločas je 20 až 30 hod. Poločas eliminace inaktivních karboxymetabolitů je 4 až 5 dní. Eliminace jediné dávky THC může trvat 2 až 5 týdnů, u chronických konzumentů silnějších dávek se dají dokázat produkty odbourání THC v moči ještě za 2 až 3 měsíce po skončení příjmu. Asi třetina metabolitů je eliminována ledvinami (kyselé metabolity, především glukuronidy, sulfáty) a zbytek je eliminován intestinálně. Nemetabolizovaný THC (5 %) je rovněž vyloučen stolicí.

Z různých studií je také zřejmé, že farmakokinetika THC podaného např. ve formě marihuanové cigarety se výrazně liší od farmakokinetiky po aplikaci samotného THC.