|
Antibiotika
|
Je baktericidní antibiotikum produkované Streptococcus orientalis. Působí pouze na grampozitivní koky (hlavně stafylokoky), včetně kmenů produkujících beta-laktamázu a Clostridium difficile (původce pseudomembranózní enterokolitidy jako superinfekce po léčbě širokospektrými antibiotiky). Mechanizmem účinku je vazba na D-Ala-D-Ala terminální sekvenci peptidoglykanu. Tím brání vazbě peptidyltransferázy a zastaví transpeptidaci buněčné stěně mikroorganizmu (Obr. 3). Přímým účinkem poškozuje rovněž buněčnou membránu. Po perorálním podání se nevstřebává, působí lokálně v trávicí trubici. Pro systémový účinek je nutné intravenózní podání. Rozsáhle se distribuuje a v cerebrospinálním moku dosahuje 7-30 % koncentrací naměřených v séru. Z organizmu je eliminován glomerulární filtrací (více než 90 % podané dávky). Biologický poločas eliminace je 6 hodin, při insuficienci ledvin se může prodloužit až na 6-10 dnů. Vankomycin nelze odstranit hemodialýzou. |
|
Indikován je v terapii sepse nebo endokarditidy vyvolané rezistentními stafylokoky. V léčbě enterokokové infekce se používá v kombinaci s gentamicinem. Perorálně je podáván u enterokolitidy vzniklé následkem superinfekce Clostridium difficile. Pro riziko rozvoje sekundární rezistence na enterokoky však představuje u enterokolitidy alternativní léčivo - lékem volby je metronidazol. Nežádoucí účinky vankomycinu jsou málo časté. V místě aplikace se jedná o flebitidy. Po celkovém podání se může manifestovat ototoxicita nebo nefrotoxicita. Při rychlé i.v. aplikaci může vyvolat flush syndrom ("syndrom rudého muže"), pravděpodobně na podkladě masivního uvolnění histaminu z bazofilů. Proto se podává pomalu, i.v. infuzí trvající alespoň 1 hod. Primární rezistence na vankomycin je vzácná. |
|
Perorálně se vankomycin podává v dávce 125-250 mg každých 6 hodin pro dospělé a děti starší 12 let. Děti mladší 6 let užívají 62,5 mg každých 6 hodin. |
|
Nitrožilně se dospělým aplikuje 500 mg každých 6 hodin formou pomalé infuze trvající minimálně 60 minut nebo 1 g každých 12 hodin v infuzi trvající minimálně 100 minut. Při poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLCR 50-30 ml/min 500 mg/den, při CLCR 30-10 ml/min 250-500 mg každých 36 hodin, při CLCR pod 10 ml/min 250 mg každých 48 hodin. Perorální i nitrožilní forma se podává obvykle 7-10 dnů. Novorozencům mladším než 1 týden se podává úvodní dávka 15 mg/kg a následně 10 mg/kg každých 12 hodin. Novorozenci ve věku 1-4 týdny dostávají 15 mg/kg jako úvodní dávku, a pak 10 mg/kg každých 8 hodin. Dětem starším 1 měsíce se podává 10 mg/kg každých 6 hodin. Upozornění - během systémového podání je nutné monitorování plazmatických koncentrací vankomycinu. Maximální koncentrace (Cmax) měřená 1 hod po skončení infuze by neměla překročit 30 mg/l, minimální koncentrace (Cmin) měřená před další dávkou by měla být nižší než 10 mg/l. |
|
Strukturou i spektrem účinku je podobný vankomycinu. Nemá s ním zkříženou rezistenci, je velmi dobře snášen, není toxický. Z GIT se nevstřebává, proto je nutné jej podávat parenterálně (intravenózně nebo intramuskulárně). Velmi dobře proniká do různých tkání s výjimkou CNS. Vylučuje se ledvinami (z 50 % v nezměněné podobě). Delší biologický poločas eliminace (45-50 hodin) umožňuje podávat teikoplanin 1x denně. Indikován je jako rezervní léčivo u těžkých stafylokokových infekcí (ranné infekce, endokarditida, katetrové sepse, nemocným s poruchou imunitního systému). Pro výhodnější farmakokinetické vlastnosti se používá i jako náhrada vankomycinu. Slibných výsledků bylo dosaženo při použití speciálně připravených katetrů s obsahem teikoplaninu. Touto cestou bylo dosaženo zábrany kolonizace umělých materiálů nejméně po dobu 48 hod a tím i prevence časných katetrových sepsí. Používá se i u febrilní neutropenie. |
|
Dávkování. Dospělí - nitrosvalově, nitrožilní injekcí nebo infuzí se aplikuje úvodní dávka 400 mg, dále 200 mg (400 mg u závažných infekcí) každých 24 hodin, u život ohrožujících infekcí první 3 dávky 400 mg každých 12 hodin. Při poruše ledvinných funkcí je nutná od 4. dne terapie redukce dávky - při CLCR 60-40 ml/min 200 mg každých 24 hodin, při CLCR pod 40 ml/min 100 mg každých 24 hodin. Terapie trvá obvykle 7 - 10 dnů. Dětem starším 2 měsíců - nitrožilní injekcí nebo infuzí první tři dávky 10mg/kg po 12 hodinách, následně 6 mg/kg po 24 hodinách (infekce s těžkým průběhem nebo u febrilní neutropenie vyžadují udržovací dávku 10 mg/kg/den). Novorozenci - nitrožilní infuzí na úvod jednorázově 16 mg/kg a následně 8 mg/kg po 24 hodinách. |
|
Jsou bakteriostatická antibiotika získaná z kmenů Streptomyces erythreus. Mechanizmem účinku je vazba na 50S podjednotku bakteriálního ribozómu a inhibice translokace iniciačního komplexu (mRNA + tRNA s navázanou aminokyselinou) z akceptorového na donorové místo s následnou inhibicí syntézy bílkovin (Obr. 3). In vitro vykazují tato antibiotika dobrou aktivitu proti grampozitivním aerobům (S. pyogenes a penicilin senzitivní S. pneumoniae). Nicméně penicilin-intermediate (MIC50 = 0,12-1 mg/l) a penicilin rezistentní (MIC50 >2 mg/l) kmeny S. pneumoniae jsou často (14-48 %) rezistentní i na makrolidy. Žádný z makrolidů není aktivní proti meticilin-rezistentním S. aureus. Lékem volby jsou proto hlavně v situacích, kdy v důsledku alergie nelze použít peniciliny. Gramnegativní aeroby typu E. coli jsou na makrolidy primárně rezistentní. Důležitá je však jejich aktivita proti H. influenzae (β-laktamáza pozitivním i negativním) - podle aktivity (MIC90) je lze seřadit: azitromycin > klaritromycin > erytromycin = roxitromycin > diritromycin. Aktivita makrolidů vůči anaerobním bakteriím (Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp. a Peptostreptococcus spp.) je minimální. Intracelulární bakterie - chlamydie, legionelly a mykoplasmata - jsou na makrolidy vysoce citlivé. Makrolidy lze použít u toxoplazmózy a pneumocystové pneumonie. Nové makrolidy (azitromycin a klaritromycin) působí na některá mykobakteria (např. Mycobacterium avium intracelulare). Žádný z nich nepůsobí na Mycobacterium tuberculosis. Rezistence je nejčastěji důsledkem metylace receptoru na 50S podjednotce ribozómu (Tab. 3). Mezi jednotlivými makrolidy je úplná a zkřížená. V současnosti představují makrolidy po penicilinech druhou nejčastěji předepisovanou skupinu antibiotik. |
|
Jsou indikovány u citlivých kmenů vyvolávajících infekce horních a dolních cest dýchacích (zejména při alergii na peniciliny), pneumonie, sinusitidy, otitidy, dermatitidy, akné (lokálně i celkově podané) a infekce měkkých tkání. Klaritromycin představuje lék volby v léčbě infekcí vyvolaných intracelulárními patogeny (např. negonokoková uretritis), atypickými mykobakteriemi a v kombinované léčbě pro eradikaci Helicobacter pylori. Spiramycin je používán v terapii toxoplazmózy v graviditě - redukuje riziko přenosu infekce z matky na plod. |
|
Rozdělení a základní farmakokinetické parametry vybraných makrolidových antibiotik nabízí Tab. 8. |
|
Rozdělení makrolidových antibiotik a farmakokinetické vlastnosti |
Ltka | D
(mg) | F (%) | Cmax
(mg/l) | tmax
(h) | t1/2
(h) | Vd
(l/kg) | Vazba na
proteiny
(%) | Exkrece
do moi
(%) | 1. generace | | | | | | | | | Erytromycin | 500 | 25 | 0,3-0,9 | 3-4 | 2-3 | 0,6 | 74-90 | 2,5 | Spiramycin | 1000 | 30-40 | 1 | 3 | 6 | ND | ND | 5-15 | 2. generace | | | | | | | | | Azitromycin | 500 | 37 | 0,4 | 2 | 40-68 | 31 | 7-50 | 6 | Klaritromycin | 250 | 55 | 0,6-1,0 | 2 | 3-5 | 3-5 | 65-75 | 20-40 | Diritromycin | 500 | 10 | 0,3 | 4 | 20-50 | 11-100 | 15-30 | ND | Roxitromycin | 150 | 72-85 | 5-7 | 1.5 | 11 | ND | 73-96 | 7-10 | Tab. 8
|
D - podaná dávka, F - biologická dostupnost, Cmax - maximální koncentrace dosažená po jednorázovém podání, tmax - doba, za kterou je dosažena Cmax, t1/2 - biologický poločas eliminace, Vd - distribuční objem, ND - nestanovena |
|
Makrolidy jsou jednou z nejlépe snášených skupin antibiotik. Nejčastěji uváděny jsou potíže postihující gastrointestinální trakt - nauzea, bolesti břicha, zvracení a průjmy. Postižení jater různého stupně - od lehkého zvýšení transamináz až po cholestatický icterus či jaterní selhávání - bylo pozorováno zejména při podávání erytromycinu. Hepatotoxický potenciál novějších léčiv je velmi malý (např. klaritromycin a roxitromycin) až zanedbatelný (azitromycin, diritromycin a spiramycin). Ototoxicita, projevující se poruchami sluchu, hučením v uších a závratí byla pozorována hlavně po vysokých dávkách erytromycinu. Nicméně je znám case report ototoxicity azitromycinu. Vzácně mohou makrolidy způsobit psychiatrické komplikace (úzkost, nespavost, zlé sny, zmatenost, halucinace event. i psychózy), hemolytickou anémii, astmatický záchvat, pankreatitidu, hypertrofickou stenózu pyloru u dětí, exacerbaci myastenia gravis, arytmie a pseudomembranózní kolitidu. |
|
Podkladem pro vznik lékových interakcí při současném podání makrolidů s jinými léčivy mohou být tři mechanizmy: zrychlení vyprazdňování žaludku, alterace saprofytické mikroflóry GITu a inhibice izoenzymů CYP3A4 a s menší intenzitou i CYP1A2. Klinicky významné interakce, podmíněné inhibicí CYP3A4, byly zaznamenány s karbamazepinem, cyklosporinem, nesedativními H1-lytiky, cisapridem, pimozidem, inhibitory HMG-CoA reduktázy (zejména lovastatin a simvastatin), teofylinem, námelovými alkaloidy, warfarinem, midazolamem a triazolamem. |
|
Doporučená dávkovací schémata nejčastěji používaných makrolidů: |
|
Perorálně - dospělí a děti starší 8 let: 250-500 mg každých 6 hodin nebo 0,5-1 g každých 12 hodin. U závažných infekcí je možno dávku zvýšit až na 4 g denně. Děti do 2 let: 125 mg každých 6 hodin; 2-8 let: 250 mg každých 6 hodin. Dávky u dětí mohou být zdvojnásobeny v případě závažných infekcí; časná stádia syphilis: 500 mg každé 4 hodiny po dobu 14 dnů; nekomplikované genitální chlamydiové infekce a negonokoková urethritis: 500 mg 4x denně po dobu 7 dnů. Nitrožilní infuze - závažné infekce způsobené citlivými patogeny: 50 mg/kg/den formou kontinuální nitrožilní infuze nebo rozděleně každých 6 hodin. Lehčí infekce kde není možná perorální terapie - 25 mg/kg/den. |
|